EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIÓN A RECEPTORES

EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIÓN A RECEPTORES
Si se restringe la definición de receptor a macromoléculas que medien señalización desde el punto de
vista fisiológico, entonces muchos de los fármacos utilizados en terapéutica no consiguen sus efectos a
través de la participación de los mismos. Los mecanismos más comunes que pueden presentarse se
listan a continuación:
Acción de fármacos modificando la acción de enzimas:
La forma más frecuente de acción sobre una función enzimática es la inhibición, la cual puede ser,
principalmente, competitiva o no competitiva, así como de tipo reversible o irreversible. Puede citarse
como ejemplo el uso de inhibidores de la enzima colinesterasa (fisostigmina) en el caso de
intoxicaciones por atropina o el uso de las oximas para restaurar la colinesterasa en la intoxicación por
organofosforados.
A veces la inducción enzimática puede ser necesaria, como ocurre en el caso de neonatos con exceso de
bilirrubina circulante; en estos casos, suele administrarse fenobarbital para “acelerar” artificialmente la
maduración hepática y favorecer la detoxificación de bilirrubina.
Acción mediada por propiedades coligativas:
Implicando la unión del fármaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la
permanencia de los mismos en compartimentos determinados. Diuréticos osmóticos, laxantes, plasma
sanguíneo, albúmina, son agentes que tienden a “atraer” líquido hacia el espacio que ocupan (túbulos
renales, luz intestinal y vasos sanguíneos, respectivamente). También se puede incluir en este grupo el
carbón activado, sustancia que, administrada luego de la ingestión oral de un tóxico, puede
ADSORBERLO, impidiendo su absorción intestinal.
Efectos biológicos dados por interacciones químicas.
En este caso, se producen ciertas interacciones químicas con moléculas presentes en el organismo
que no pueden considerarse como receptores por su naturaleza y/o por su pequeño peso molecular.
Ejemplo: Drogas quelantes como el EDTA, que son capaces de interaccionar con metales pesados
presentes en el organismo (mercurio, plomo, etc.), creando un complejo que usualmente es
excretado.
Efectos biológicos dados por la incorporación de una droga en lugar del metabolito normal
En este caso, el fármaco reemplaza al metabolito habitual, generando un producto que carece de la
funcionalidad que tendría el esperado. Ejemplo: Análogos de las bases nitrogenadas del ADN,
utilizados en la terapia anticancerosa, pues al reemplazar a las bases normales dificultan la replicación
del material genético de las células neoplásicas y, por ende, su replicación celular ulterior
(naturalmente, también causan cierta alteración del metabolismo de células no neoplásicas).
Drogas con propiedades ácido - básicas
El uso de este tipo de fármacos busca alterar la composición del medio interno. Ejemplo: Antiácidos
utilizados en la enfermedad acido - péptica; drogas de uso en la Acidosis (Bicarbonato de Sodio) o
Alcalosis (Cloruro de Amonio); espermaticidas.
Sustitución de sustancias de las cuales el organismo presente déficit
En circunstancias normales, el organismo obtiene todos los nutrientes esenciales a partir de la dieta, si
esta es balanceada; sin embargo, diversas circunstancias fisiológicas (embarazo) o patológicas
(desnutrición) pueden hacer que la disposición de ciertos elementos particulares se haga insuficiente.
Ejemplo: Uso de complejos vitamínicos, o administración de soluciones para rehidratación oral o parenteral; hasta cierto punto, el uso de mezclas enzimáticas pancreáticas (“digestivos”) para aliviar el
malestar causado por un exceso dietario podría caber dentro de este apartado, pues en ese momento al
menos, el organismo presenta un déficit relativo de tales enzimas.
Efecto alostérico
Se refiere a la acción de un fármaco sobre un sitio receptor, diferente del sitio de acción del agonista,
modulando su acción, aunque no bloqueándola o mimificándola. Aunque en sentido estricto no median
señalización celular, su interacción es idéntica a la interacción Droga - Receptor. Ejemplo: El efecto de
las Benzodiacepinas en un sitio alostérico del receptor GABA, logrando facilitar la unión del
transmisor.
Efecto Placebo
Puede definirse como el efecto psicológico, fisiológico o psico - fisiológico de cualquier medicamento
o procedimiento que ocurre a través de mecanismos psicológicos. Desde el punto de vista terapéutico,
se refiere a la mejoría, mediada aparentemente solo por mecanismos psicológicos, del paciente ante la
administración de fármacos o ciertos procedimientos.
El efecto placebo está presente, en mayor o menor grado, en toda intervención terapéutica de la que
el paciente esté consciente. También existe una contraparte al efecto placebo que, antes que
manifestarse como un efecto terapéutico adicional, se opone al deseado; este fenómeno se conoce
como efecto “nocebo”. En el contexto de diversas situaciones clínicas, como en el caso del
tratamiento del dolor perioperatorio, la ansiedad puede ser un factor determinante, por lo cual este
efecto podría denominarse “ansiebo”; en este mismo contexto, puede hablarse tanto de pacientes
que responden al placebo (“placebo - responsivos”) como de pacientes que responden a la ansiedad
(“ansiebo - responsivos”).
Según su naturaleza, los placebos pueden ser inertes o activos. Los placebos inertes o “puros” son
sustancias que no poseen ningún mecanismo farmacológico concebible en el paciente, como por
ejemplo los comprimidos de glucosa que suelen utilizarse en los ensayos clínicos. Los placebos activos
o “impuros” tienen un efecto farmacológico potencial, aunque el mismo no sea necesariamente
específico o necesario para la condición actual del paciente, como podría ser la administración de
vitamina B12 o hierro en ausencia de anemia.
Con frecuencia, se ha considerado que el efecto placebo no es un efecto farmacológico
propiamente dicho; sin embargo, hay evidencias de que los placebos pueden causar cambios fisiológicos reales, que son difíciles de explicar solamente por efectos psicológicos. Por ejemplo,
en ciertos casos relacionados con la analgesia, hay ciertas evidencias de que la administración de
placebos puede llegar modificar la acción de circuitos neuronales semejantes a los afectados por
drogas “activas”, como los opioides; inclusive, se ha observado que la analgesia por placebo puede
llegar a ser bloqueada por naloxona.
Estos últimos resultados son parte de una de las teorías que explica el efecto placebo, que implica
justamente la participación de sistemas endógenos de señalización opioide. Existen, entre otras, dos
teorías adicionales de tipo psicológico, no mutuamente excluyentes: La teoría del reflejo
condicionado (transferencia de sentimientos del pasado a objetos o situaciones del presente) y la
teoría de la expectativa (el paciente tiende a ignorar lo que se opone a lo que espera y a magnificar
lo que confirma sus expectativas). En general, el efecto placebo depende profundamente de
características individuales y de la relación del paciente con el personal de salud. No obstante, se
ha observado también que la presentación del fármaco influye decisivamente en el efecto placebo,
por ejemplo, las administraciones parenterales suelen presentar “mayor efecto” que las orales y el
color de la presentación puede modificar la potencia farmacológica de los placebos como
analgésicos (rojo > azul > verde > amarillo).
Nuevos Mecanismos
En la actualidad, hay ciertos mecanismos de acción que se ensayan con más o menos éxito, como el uso
de de anticuerpos monoclonales y la terapia génica. En la terapia del asma hay posibles ejemplos de
ambos mecanismos: Por una parte, se considera el uso de anticuerpos monoclonales anti - IgE (que
impedirían el efecto de la IgE) y por otro, puede provocarse la atenuación de la expresión de enzimas
y/o de mediadores clave de la etiopatogenia del asma por medio del uso de “oligonucleótidos
antisentido respirables” (libres de adenosina), que bloquearían específicamente la formación de esas
proteínas a nivel del ARN mensajero.
Farmacología Paradójica
En algunos casos, se utilizan fármacos cuyo efecto predecible es aparentemente desfavorable para
la patología que se trata. Así, por ejemplo, parece ilógico el uso de agentes bloqueadores de los
receptores Beta - Adrenérgicos en la Insuficiencia Cardíaca, ya que estos fármacos disminuyen la
contractilidad miocárdica; sin embargo, se ha comprobado que dichos agentes pueden ser útiles en la citada entidad, si bien su acción puede ser bifásica, con mejoría a largo plazo pero con posible
empeoramiento inicial.
De esta manera, el único mecanismo lógico que explicaría esta utilidad implicaría el uso crónico, que
generaría un fenómeno de sensibilización de receptores, el cual implicaría un efecto opuesto al
producido agudamente por el fármaco.
Este tipo de interacción puede llamarse “Farmacología Paradójica” e implica, de manera general, el
sometimiento de un órgano blanco a condiciones de estrés, generando adaptaciones favorables a largo
plazo; sería un fenómeno análogo al ocurrido en la respuesta crónica al ejercicio, que implica someter
al corazón frecuentemente a condiciones “taquicardizantes”, lo cual hace que la frecuencia cardíaca
basal termine disminuyendo

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR
Se hará referencia a los mecanismos por medio de los cuales actúan aquellas moléculas que funcionan
normalmente como receptores en el organismo, generando la transmisión de señales o mensajes.
Proteína Receptora transmembrana, con actividad enzimática intracelular regulada por unión
extracelular del ligando (ver figura): La unión      

del fármaco induce cambios en la actividad de la
enzima, cuyo producto es capaz de regular
funciones intracelulares. La insulina, por
ejemplo, causa la fosforilación de enzimas que
controlan la captación de glucosa y
aminoácidos, además de regular el metabolismo
del glucógeno y los triglicéridos.
Proteína Receptora transmembrana, con activación de proteína transductora de la señal: La
unión del agonista modula la acción de una proteína transductora, la cual, a su vez, es la encargada de
llevar la señal. Es de interés notar que este tipo de vías puede comunicarse entre sí (cross - talk), por lo
que se ha comenzado el estudio de fármacos que pudieran ser inhibidores potentes y específicos de las
señales de transducción. A pesar de su mención en este apartado, no quiere decir que la transducción de
la señal mediada por otros tipos de receptores no presente el fenómeno de cross - talk o que no pueda
ser el blanco de los inhibidores de transducción La transmisión básica con este tipo de mecanismo se debe a la interacción de un
receptor de membrana con una proteína    

regulatoria, que es la proteína G (ver
figura). Una vez que está activada, la
proteína G cambia la actividad de un
canal iónico o de una enzima, como la
adenilciclasa; el producto de este
cambio es la producción de un segundo
mensajero (se asume que el agonista es
el primer mensajero). Las condiciones necesarias para que una molécula pueda considerarse como un
segundo mensajero son las siguientes:
◊ Su concentración citosólica debe aumentar en respuesta a la unión del primer mensajero.
◊ Debe afectar el metabolismo consistentemente con la acción conocida del primer mensajero.
◊ Mecanismos para su remoción (“off switch”)
◊ Relación causal entre la unión del primer mensajero, los cambios en la concentración de segundo
mensajero y la respuesta fisiológica
Los segundos mensajeros más conocidos son el AMP cíclico y el GMP cíclico
Uso de un conductor iónico
transmembrana cuya apertura sea
dependiente de la unión de un ligando (ver  

figura): El paso de iones a través de la
membrana es esencial para la vida de la
célula. Los canales iónicos activados por
receptores usualmente permiten el paso de
iones a favor del gradiente electroquímico,
mientras que el transporte en contra del
gradiente suele ser mediado por
mecanismos enzimáticos de transporte. Un
ejemplo de este tipo de interacción es la de
la transmisión GABAérgica, que permite la apertura mediada por receptores de canales de
cloruro. La siguiente es una breve lista de tipos de canales:


Canales Voltaje - dependientes
◊ Canales de Calcio
◊ Canales de Potasio
◊ Canales Iónicos asociados a Receptores
◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de un mismo complejo proteico
◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de estructuras diferentes
Drogas Liposolubles que actúan sobre
Receptores Intracelulares (ver figura):

RECEPTORES Fármacos

RECEPTORES.
Naturaleza
Según la IUPHAR, la definición es operativa, sobre la base de una macromolécula celular (o un
ensamblaje de las mismas), que se relacionan directa o indirectamente, de manera específica, con la
señalización química entre y dentro de las células. Se asume que la combinación de la hormona,
neurotransmisor, droga, o mensajero celular con sus respectivos receptores llevaría a un cambio de la
función celular. De esta manera no se clasifican sitios aislados sin función. Además, un receptor puede
formarse de diversas partes, que se conocen como subunidades; estas subunidades pueden unirse de
maneras muy diversas in vitro, pero la IUPHAR se dirige más al estudio de las combinaciones más probables, in vivo. La región macromolecular que une al ligando se conoce como sitio de
reconocimiento, o sitio ortostérico del receptor; mientras que las sustancias diferentes podrían unirse a
esos sitios pimarios o hacerlo en otras localicaciones, que serían sitios secundarios o Alostéricos,
La mayor parte de los receptores son proteínas. Esto se debe, probablemente a que las cualidades de los
aminoácidos le dan a estas macromoléculas una gran diversidad, con múltiples posibilidades de
interacción. Este grupo incluiría, aparte de moléculas que son propiamente receptoras de sustancias
endógenas (mediadores de señalización celular), enzimas importantes de vías metabólicas, proteínas
transportadoras, proteínas estructurales, etc. Cabe destacar, sin embargo, la potencial existencia de
receptores farmacológicos químicamente diferentes a las proteínas, como lo son los ácidos nucleicos.
Sitios celulares de acción
Están determinados por la localización y la capacidad funcional de los receptores con los que la droga
interactúa y la concentración de la droga a la cual el receptor debe ser expuesto. El sitio más común es
la localización en la membrana citoplasmática, aunque también hay receptores en otras localizaciones,
como por ejemplo en el núcleo celular (receptores a esteroides).
Fuerzas de unión en el Complejo Fármaco - Receptor
Existen tres formas fundamentales de unión entre especies químicas (receptor y fármaco), de las cuales
solamente las dos primeras tienen interés farmacológico:
I. Unión no Covalente: Son uniones mediadas por fuerzas de interacción relativamente débiles, que
sin embargo, deben ser suficientemente estables en su conjunto como para permitir que el efecto
ocurra. Es conveniente porque facilita el cese del efecto farmacológico y puede producirse por:
◊ Uniones Iónicas. ◊ Uniones de van der Waals.
◊ Puentes de Hidrógeno. ◊ Efecto hidrofóbico.
II. Unión Covalente: Se refiere a las uniones que son mediadas por la compartición de electrones entre
átomos adyacentes. Es una unión fuerte, poco reversible en condiciones biológicas. Aunque no es
muy frecuente en Farmacología, puede ser deseable en ciertas condiciones especiales en las que se
requiera de una larga duración del efecto. El Enlace covalente puede ser polar o no polar;
coordinado o dativo.
III. Unión Metálica

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD ESTEREOSELECTIVIDAD

RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD. ESTEREOSELECTIVIDAD
De las formas de unión que se han mencionado, puede inferirse que para que la asociación entre un
receptor y su ligando pueda darse, deben existir en ellos ciertos grupos químicos dispuestos de tal
forma que puedan llegar a interactuar, es decir, se requiere que la estructura química de ambas
moléculas en el sitio de unión sea complementaria (ver Farmacodinámica; primera figura). Esto es lo
que el alemán Emil Fischer llamó el Modelo de la Llave y la Cerradura, por considerar que la
complementaridad existente era análoga a la que debía haber entre un receptor y la droga que se le une.
Es de destacar con respecto a los aspectos citados que hasta hace relativamente poco había una
tendencia a comercializar los fármacos quirales bajo la forma de mezclas racémicas, pero en la
actualidad esto solo se hace cuando se comprueba que ambas formas son totalmente equivalentes desde
el punto de vista farmacológico, lo que rara vez es cierto. De hecho, la toxicidad y hasta las
farmacocinética de un enantiómero determinado pueden ser muy diferentes de las de otro.

Mecanismos Moleculares de Acción de los Fármacos

Los efectos de los fármacos son el resultado de sus relaciones con las moléculas corporales,
generalmente de una manera muy específica, por su interacción con un determinado tipo de molécula
(o grupo de ellas), que se considerarían entonces como receptores farmacológicos. La importancia
práctica del concepto de Receptor puede sintetizarse en los siguientes aspectos:
a) Determina las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos.
b) Explica la selectividad tanto de la acción farmacológica que depende de ellos como de la interacción
con los fármacos a los que se ligan.
c) Modulan las acciones de los antagonistas y de los agonistas farmacológicos, definiéndose los
primeros como las moléculas capaces de unirse al receptor sin alterar directamente su función, que
sería alterada solo en el sentido de que no ocurriría. En contraposición, los agonistas son fármacos
que determinan un cambio, mediado por su previa unión, de las funciones ligadas al receptor,
incluyendo aquellas sustancias que en el organismo se unan normalmente al receptor. Como se
indicó en el capítulo anterior, no todos los agonistas generan estimulación de receptores, habiendo
un grupo especial que es capaz de disminuir la actividad ligada a los mismos (agonistas inversos).

Farmacodinámica. diagramas

Algunos de los diagramas más importantes para la estadística son el diagrama en árbol, el de
dispersión, el de áreas o superficies, el de bandas, el de          

barras, el de bloques, el circular (polar o no), el de puntos, el
de tallo y, muy especialmente, los histogramas.
Básicamente, un histograma se emplea para ilustrar
muestras continuas agrupadas en intervalos; en otras
palabras, es la distribución de frecuencias de una variable
continua (en teoría este tipo de variable puede tener
cualquier valor, pero en la práctica eso es muy raro). Lo importante del histograma es que el área
ubicada en cada columna es proporcional al número de casos en dicha columna. Así se tiene, por
ejemplo, el gráfico adjunto, que muestra la inflación de 1996: Aún si no se conoce el valor exacto,
puede apreciarse claramente el pico inflacionario en el mes de Mayo. Un histograma bien hecho no
lleva espacio entre las columnas, ya que se presupone que el paso de una categoría a otra es instantáneo
(el límite del intervalo es la marca de clase). Si se unen los puntos medios de los rectángulos obtenidos de un histograma, puede obtener un gráfico equivalente, conocido como polígono de frecuencias, tal y
como lo muestra la segunda figura.

EL TÉRMINO FARMACODINÁMICA EN CONTEXTOS ESPECIALES

EL TÉRMINO FARMACODINÁMICA EN CONTEXTOS ESPECIALES
En contextos específicos de la farmacología puede darse el término Farmacodinámica un significado
más restringido o más amplio, propio de cada campo especial; dos ejemplos respectivos de cada caso
son los siguientes:
- Farmacodinámica del Desarrollo: Es el estudio las capacidades funcionales, de cómo se desarrollan
a lo largo del curso de la vida y cómo este proceso afecta las respuestas a los agentes psicotrópicos.
- Farmacodinámica Antimicrobiana: Evaluación de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos con
base en la relación entre su concentración plasmática del antibiótico y la Concentración Mínima
Inhibitoria para el microoganismo específico; esta eficacia puede ser dependiente del tiempo o de la
concentración de cada agente, que son parámetros de determinación farmacocinética (cuando la
acción depende de ambos factores, se dice que la misma está determinada por la exposición total al
fármaco, que se mide por otro parámetro farmacocinético que se conoce como Área bajo la Curva).