AGONISMO INVERSO

AGONISMO INVERSO
Según las explicaciones más aceptadas, este fenómeno depende de dos factores:
- La presencia de actividad constitutiva en el receptor, es decir, que depende del hecho de que cierto
número de receptores pueda presentarse activado espontáneamente en ausencia de su ligando
- Existencia de al menos dos conformaciones diferentes del receptor, siendo una su forma activada y
la otra la forma inactiva, las cuales fisiológicamente están en equilibrio.
Una pequeña fracción del receptor estaría siempre en conformación activada en ausencia del
ligando, por lo que habría una pequeña actividad basal. El agonista inverso se une al sitio activo y
genera cambios del receptor hacia la forma no - activa, desplazando el equilibrio y causando una
reducción neta de la forma constitutivamente activa; así, la unión del agonista inverso genera un
efecto opuesto al del agonista convencional y además tiende a impedir la unión del mismo (pues
ocupa el sitio activo).

En la figura se observa como la unión del agonista inverso tiene a generar un efecto opuesto al de un
agonista clásico, pudiendo incluso desaparecer por completo la actividad constitutiva de un receptor.
Nótese que este tipo de respuesta difiere de la generada por los antagonistas puros, los cuales,
simplemente, ocuparían el sitio de unión de cualquier estado conformacional, sin causar modificación
alguna; así pues, la unión de un antagonista tiene un efecto aparente igual a 0, pero no debería afectar la
actividad constitutiva del receptor. En algunos casos, se ha llegado a usar los términos eficacia negativa
y actividad intrínseca negativa para describir la acción de los agonistas inversos.
Aunque la importancia funcional del agonismo inverso es aún desconocida, parece haber casos de
agonistas inversos endógenos en los sistemas de receptores cannabinoides y de melanocortina; desde el
punto de vista patológico, parece haber ciertos productos microbianos que funcionan como agonistas
inversos. Desde el punto de vista farmacológico, este fenómeno puede representar mucho más que una
simple curiosidad, pues se puede suponer que los mismos sean más eficaces que los antagonistas para
reducir una función orgánica: Un antagonista lleva la función hacia su tono basal, con una pequeña
actividad constitutiva remanente, mientras que un agonista inverso puede hacer desaparecer por
completo toda la función. Así como hay agonistas parciales, también pueden existir agonistas inversos
parciales, que disminuirían la actividad constitutiva de un receptor sin eliminarla por completo; de la
misma manera, se ha descrito la posible existencia de antagonistas inversos.
Dado que las fuerzas termodinámicas que gobiernan la unión de un ligando y un receptor son siempre
las mismas, teóricamente el agonismo inverso, sobre todo de tipo parcial, debería ser mucho más
frecuente que el antagonismo clásico o antagonismo neutral. Esta suposición obedece a dos razones
principales:
- En primer lugar, es muy improbable que un ligando no afecte, aunque sea mínimamente, la
conformación del receptor al que se une,
- Aún si lo anterior ocurriera, resulta muy improbable que un ligando cualquiera reconozca como
idénticas a todas las posibles conformaciones de un mismo receptor, de las cuales probablemente
haya más de dos formas, como resultado de las diversas interacciones que pueden ocurrir
(dimerización, oligomerización, internalización, interacción con proteínas citosólicas o
plasmalémicas, etc.).
De esta manera, es muy probable que la gran mayoría de los ligandos conocidos hasta la fecha como
antagonistas sean en verdad agonistas inversos parciales o agonistas parciales de muy baja eficacia y
que el antagonismo neutral “verdadero” sea muy raro o incluso inexistente, si se restringe la definición
solamente a aquellos agentes que tengan una eficacia exactamente igual a 0.
En una reciente revisión relacionada con receptores ligados a proteína G, se encontró que de 380 pares
antagonista/receptor, solamente en 15 % de las interacciones estudiadas podía considerarse al ligando
como un antagonista neutral, mientras que en los demás casos se trataba de ligandos que podían ser
considerados realmente como agonistas inversos (n = 322).
Existen fármacos capaces de generar diferentes respuestas, desde agonismo directo completo hasta
agonismo inverso completo, dependiendo de la actividad constitutiva del sistema: Si es alta, funcionan
como agonistas inversos, si es baja, funcionan como agonistas directos. Estos fármacos se conocen
como agonistas proteanos.