El proceso de paso a través de las membranas celulares recibe el nombre genérico de Permeación y
puede estar o no mediado por el uso de energía, a través de a ruptura hidrolítica del Trifosfato de
Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el
segundo los procesos se denominan de
transporte pasivo (gráfico adjunto). En
general, pueden describirse estos procesos:
Transporte Pasivo: llamado así porque el
paso de la sustancia implicada se produce
sin gasto de energía, a favor de gradientes
de concentración. Puede producirse a
través de la membrana propiamente dicha
o a través de ciertas proteínas que forman
poros. Las formas más comunes son:
Difusión Simple: Este mecanismo
depende mucho del tamaño
molecular (las moléculas grandes no
difunden de esta manera) y puede ocurrir a través de una fase acuosa o una fase lipídica. La primera ocurre a través de poros acuosos formados por proteínas que atraviesan la membrana
(ver gráfico), además de las uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusión lipídica ocurre
por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofóbicas a través de la capa formada
por los fosfolípidos; este paso depende del coeficiente de partición lípido: agua, en otras
palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relación a la que
presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en
medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a través de membranas lipídicas). En
el caso de ácidos y bases débiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (“iones”) o no, son
las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas (véase
luego). Los procesos de difusión en general se rigen por la Ley de Fick:
Flujo= (CM - Cm) x Área x coeficiente de permeabilidad/Espesor
En la cual se pone manifiesto que el flujo a través de una membrana es:
- Directamente proporcional al gradiente de concentración, representado por la diferencia CM -
Cm: Concentración Mayor menos Concentración menor implica que cuando las
concentraciones se igualen, el flujo cesa.
- Directamente proporcional al área de intercambio, a mayor superficie, mayor velocidad de flujo
- Directamente proporcional al coeficiente de permeabilidad, que es una forma de resumir las
características físicas y químicas de los fármacos relacionadas a su capacidad para atravesar
membranas (liposolubilidad, peso molecular).
- Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar; mientras mayor sea este,
menor es la velocidad de flujo.
Como se dijo anteriormente, en el caso de sustancias con la capacidad de ionizarse, la difusión
puede supeditarse radicalmente al pH del medio. Se tiene como representantes principales a los
ácidos y a las bases, considerando a los primeros como potenciales donadores de protones y a las
segundas como receptores de los mismos.
Su ionización puede representarse como sigue:
Farmacología Básica 2008
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Puede observarse que ambos procesos son esencialmente similares, convirtiéndose, los ácidos en
sus bases conjugadas y las bases en sus ácidos conjugados (“formas iónicas”). Sin embargo, la
ionización de sustancias “fuertes” es prácticamente unidireccional, mientras que la de las sustancias
“débiles” es ampliamente reversible, propiedad que, como se adelantó ya, depende del pH, según
una relación descrita por la ecuación de Henderson - Hasselbach:
en la que se aprecia que la relación entre las formas ácidas (“A”) y básicas (“B”) de una sustancia
ionizable débil depende del pH del medio en el que se encuentre, según las conclusiones siguientes:
- Un ácido débil tiende a retener su(s) protón(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es ácido.
- Un ácido débil tiende a donar su(s) protón(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es básico.
- Una base débil tiende a captar protón(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras,
cuando el medio es ácido.
- Una base débil tiende a no captar protón(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es básico.
Así, una sustancia tiende a ionizarse cuando el medio exhibe un pH “contrario” al de su
naturaleza (los ácidos se ionizan a pH básico, las bases se ionizan a pH ácido). Esta relación es
fundamental, toda vez que al producirse un flujo transmembrana debe considerarse siempre la
interacción de dos medios que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH, por lo que el
grado de ionización de la sustancia implicada puede variar de manera considerable en cada uno
de tales medios.
El siguiente gráfico muestra un ejemplo de las formas transferibles (no ionizadas) de una base y un
ácido débil según el pH del medio en el que se encuentran.
cuanto mayor el pH, mientras que las formas transferibles de un ácido débil predominan a niveles
bajos de pH. Los liposomas son una forma farmacéutica especial, en la que fármacos muy polares
pueden administrarse con una cobertura lipídica, lo que permite el paso a las células.
Dado que sólo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particular puede difundir
libremente, entonces la misma tenderá a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor
cantidad de su forma ionizada (que no tiene “libre tránsito”).
Esto se ejemplifica en el siguiente esquema para dos sustancias (una base y un ácido débil) que
difunden entre el medio gástrico (ácido) y el plasma (relativamente básico).
que las bases tienden a permanecer en el medio gástrico, por ser en ambos casos, las
condiciones en las que cada sustancia respectiva presenta su forma ionizada, que tiene poca
capacidad de transferencia.
Difusión Facilitada: Existen moléculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no
poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente
pequeño para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no obstante, han de ser
transportadas. Este tipo de transportador es también dependiente del gradiente de concentración
(lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro de energía). Dada la presencia de un
transportador, este mecanismo puede llegar a ser saturable (por existir un número limitado de
sitios) y es además susceptible de sufrir competición por ligandos semejantes. A menos que
existan moléculas transportadoras como las descritas en este apartado, las sustancias altamente
polares tienden muy poco a pasar de la luz intestinal a la circulación sistémica; en otras
palabras, tienden a una menor biodisponibilidad (ver Farmacocinética II: Absorción). En la
actualidad se ensayan métodos capaces de crear disrupción en las uniones estrechas del epitelio
intestinal, lo que podría favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de otra
manera tendrían que ser utilizadas por vías parenterales; también se prueban métodos como el
uso antes señalado de los liposomas.
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