EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIÓN A RECEPTORES

EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIÓN A RECEPTORES
Si se restringe la definición de receptor a macromoléculas que medien señalización desde el punto de
vista fisiológico, entonces muchos de los fármacos utilizados en terapéutica no consiguen sus efectos a
través de la participación de los mismos. Los mecanismos más comunes que pueden presentarse se
listan a continuación:
Acción de fármacos modificando la acción de enzimas:
La forma más frecuente de acción sobre una función enzimática es la inhibición, la cual puede ser,
principalmente, competitiva o no competitiva, así como de tipo reversible o irreversible. Puede citarse
como ejemplo el uso de inhibidores de la enzima colinesterasa (fisostigmina) en el caso de
intoxicaciones por atropina o el uso de las oximas para restaurar la colinesterasa en la intoxicación por
organofosforados.
A veces la inducción enzimática puede ser necesaria, como ocurre en el caso de neonatos con exceso de
bilirrubina circulante; en estos casos, suele administrarse fenobarbital para “acelerar” artificialmente la
maduración hepática y favorecer la detoxificación de bilirrubina.
Acción mediada por propiedades coligativas:
Implicando la unión del fármaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la
permanencia de los mismos en compartimentos determinados. Diuréticos osmóticos, laxantes, plasma
sanguíneo, albúmina, son agentes que tienden a “atraer” líquido hacia el espacio que ocupan (túbulos
renales, luz intestinal y vasos sanguíneos, respectivamente). También se puede incluir en este grupo el
carbón activado, sustancia que, administrada luego de la ingestión oral de un tóxico, puede
ADSORBERLO, impidiendo su absorción intestinal.
Efectos biológicos dados por interacciones químicas.
En este caso, se producen ciertas interacciones químicas con moléculas presentes en el organismo
que no pueden considerarse como receptores por su naturaleza y/o por su pequeño peso molecular.
Ejemplo: Drogas quelantes como el EDTA, que son capaces de interaccionar con metales pesados
presentes en el organismo (mercurio, plomo, etc.), creando un complejo que usualmente es
excretado.
Efectos biológicos dados por la incorporación de una droga en lugar del metabolito normal
En este caso, el fármaco reemplaza al metabolito habitual, generando un producto que carece de la
funcionalidad que tendría el esperado. Ejemplo: Análogos de las bases nitrogenadas del ADN,
utilizados en la terapia anticancerosa, pues al reemplazar a las bases normales dificultan la replicación
del material genético de las células neoplásicas y, por ende, su replicación celular ulterior
(naturalmente, también causan cierta alteración del metabolismo de células no neoplásicas).
Drogas con propiedades ácido - básicas
El uso de este tipo de fármacos busca alterar la composición del medio interno. Ejemplo: Antiácidos
utilizados en la enfermedad acido - péptica; drogas de uso en la Acidosis (Bicarbonato de Sodio) o
Alcalosis (Cloruro de Amonio); espermaticidas.
Sustitución de sustancias de las cuales el organismo presente déficit
En circunstancias normales, el organismo obtiene todos los nutrientes esenciales a partir de la dieta, si
esta es balanceada; sin embargo, diversas circunstancias fisiológicas (embarazo) o patológicas
(desnutrición) pueden hacer que la disposición de ciertos elementos particulares se haga insuficiente.
Ejemplo: Uso de complejos vitamínicos, o administración de soluciones para rehidratación oral o parenteral; hasta cierto punto, el uso de mezclas enzimáticas pancreáticas (“digestivos”) para aliviar el
malestar causado por un exceso dietario podría caber dentro de este apartado, pues en ese momento al
menos, el organismo presenta un déficit relativo de tales enzimas.
Efecto alostérico
Se refiere a la acción de un fármaco sobre un sitio receptor, diferente del sitio de acción del agonista,
modulando su acción, aunque no bloqueándola o mimificándola. Aunque en sentido estricto no median
señalización celular, su interacción es idéntica a la interacción Droga - Receptor. Ejemplo: El efecto de
las Benzodiacepinas en un sitio alostérico del receptor GABA, logrando facilitar la unión del
transmisor.
Efecto Placebo
Puede definirse como el efecto psicológico, fisiológico o psico - fisiológico de cualquier medicamento
o procedimiento que ocurre a través de mecanismos psicológicos. Desde el punto de vista terapéutico,
se refiere a la mejoría, mediada aparentemente solo por mecanismos psicológicos, del paciente ante la
administración de fármacos o ciertos procedimientos.
El efecto placebo está presente, en mayor o menor grado, en toda intervención terapéutica de la que
el paciente esté consciente. También existe una contraparte al efecto placebo que, antes que
manifestarse como un efecto terapéutico adicional, se opone al deseado; este fenómeno se conoce
como efecto “nocebo”. En el contexto de diversas situaciones clínicas, como en el caso del
tratamiento del dolor perioperatorio, la ansiedad puede ser un factor determinante, por lo cual este
efecto podría denominarse “ansiebo”; en este mismo contexto, puede hablarse tanto de pacientes
que responden al placebo (“placebo - responsivos”) como de pacientes que responden a la ansiedad
(“ansiebo - responsivos”).
Según su naturaleza, los placebos pueden ser inertes o activos. Los placebos inertes o “puros” son
sustancias que no poseen ningún mecanismo farmacológico concebible en el paciente, como por
ejemplo los comprimidos de glucosa que suelen utilizarse en los ensayos clínicos. Los placebos activos
o “impuros” tienen un efecto farmacológico potencial, aunque el mismo no sea necesariamente
específico o necesario para la condición actual del paciente, como podría ser la administración de
vitamina B12 o hierro en ausencia de anemia.
Con frecuencia, se ha considerado que el efecto placebo no es un efecto farmacológico
propiamente dicho; sin embargo, hay evidencias de que los placebos pueden causar cambios fisiológicos reales, que son difíciles de explicar solamente por efectos psicológicos. Por ejemplo,
en ciertos casos relacionados con la analgesia, hay ciertas evidencias de que la administración de
placebos puede llegar modificar la acción de circuitos neuronales semejantes a los afectados por
drogas “activas”, como los opioides; inclusive, se ha observado que la analgesia por placebo puede
llegar a ser bloqueada por naloxona.
Estos últimos resultados son parte de una de las teorías que explica el efecto placebo, que implica
justamente la participación de sistemas endógenos de señalización opioide. Existen, entre otras, dos
teorías adicionales de tipo psicológico, no mutuamente excluyentes: La teoría del reflejo
condicionado (transferencia de sentimientos del pasado a objetos o situaciones del presente) y la
teoría de la expectativa (el paciente tiende a ignorar lo que se opone a lo que espera y a magnificar
lo que confirma sus expectativas). En general, el efecto placebo depende profundamente de
características individuales y de la relación del paciente con el personal de salud. No obstante, se
ha observado también que la presentación del fármaco influye decisivamente en el efecto placebo,
por ejemplo, las administraciones parenterales suelen presentar “mayor efecto” que las orales y el
color de la presentación puede modificar la potencia farmacológica de los placebos como
analgésicos (rojo > azul > verde > amarillo).
Nuevos Mecanismos
En la actualidad, hay ciertos mecanismos de acción que se ensayan con más o menos éxito, como el uso
de de anticuerpos monoclonales y la terapia génica. En la terapia del asma hay posibles ejemplos de
ambos mecanismos: Por una parte, se considera el uso de anticuerpos monoclonales anti - IgE (que
impedirían el efecto de la IgE) y por otro, puede provocarse la atenuación de la expresión de enzimas
y/o de mediadores clave de la etiopatogenia del asma por medio del uso de “oligonucleótidos
antisentido respirables” (libres de adenosina), que bloquearían específicamente la formación de esas
proteínas a nivel del ARN mensajero.
Farmacología Paradójica
En algunos casos, se utilizan fármacos cuyo efecto predecible es aparentemente desfavorable para
la patología que se trata. Así, por ejemplo, parece ilógico el uso de agentes bloqueadores de los
receptores Beta - Adrenérgicos en la Insuficiencia Cardíaca, ya que estos fármacos disminuyen la
contractilidad miocárdica; sin embargo, se ha comprobado que dichos agentes pueden ser útiles en la citada entidad, si bien su acción puede ser bifásica, con mejoría a largo plazo pero con posible
empeoramiento inicial.
De esta manera, el único mecanismo lógico que explicaría esta utilidad implicaría el uso crónico, que
generaría un fenómeno de sensibilización de receptores, el cual implicaría un efecto opuesto al
producido agudamente por el fármaco.
Este tipo de interacción puede llamarse “Farmacología Paradójica” e implica, de manera general, el
sometimiento de un órgano blanco a condiciones de estrés, generando adaptaciones favorables a largo
plazo; sería un fenómeno análogo al ocurrido en la respuesta crónica al ejercicio, que implica someter
al corazón frecuentemente a condiciones “taquicardizantes”, lo cual hace que la frecuencia cardíaca
basal termine disminuyendo