UNIÓN A PROTEÍNAS FÁRMACOS

UNIÓN A PROTEÍNAS
Las proteínas en general (y las plasmáticas en particular: albúmina, glucoproteínas, lipoproteínas)
exhiben grupos funcionales potencialmente capaces de interactuar con sustancias presentes en ese
medio, incluyendo fármacos administrados. Esta interacción tiene ciertas características en común con
la que se produce entre un ligando y un receptor, en el sentido de que se sigue la Ley de Acción de
Masas, tiene una capacidad finita (􀃆 puede producirse saturación de la unión) y entraña la posibilidad
que se presenten fenómenos de competición. La diferencia básica con el modelo de unión ligando -
receptor está dada por el hecho de que unión de fármacos a proteínas suele ser de poca especificidad y,
por ende, de baja afinidad.
Esta unión determina un factor importante de la distribución, toda vez que la fracción unida de la
droga, por no tener capacidad de ser transferida, no forma parte del equilibrio vascular - tisular
(“reservorio”), no se metaboliza, no es excretada y no induce el efecto farmacológico (a menos que el
mismo esté determinado por la unión mencionada).
Dado lo anterior, y en conjunción con la posibilidad de competición, debe considerarse, que ciertos
fármacos pueden desplazar a otros de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando, por ende, la
fracción libre del desplazado, lo que conlleva a mayor efecto farmacológico. Esto se muestra en el
siguiente esquema:

Aunque la unión a proteínas tisulares también es determinante de la distribución de fármacos, la
influencia de la unión a las proteínas plasmáticas (UPP) es mucho más importante, ya que la unión a
proteínas tisulares es relativamente reducida. Esto se debe, entre otras cosas, al hecho de que la
concentración plasmática de proteínas es notablemente mayor que la intersticial de los tejidos (y
además, por el medio en el que existen, tienen mayor capacidad de establecer interacciones), cuyas
proteínas, además, tienen muy poca movilidad y menor capacidad de ligar sustancias, propiedad esta
última que es particularmente notable en el caso de la albúmina, proteína predominante en el plasma en
condiciones normales y a la que se unen principalmente los fármacos ácidos (aunque también algunos
básicos), mientras que a las glicoproteínas ácidas se unen aquellos alcalinos:

Como la estructura de la albúmina desde el punto de vista de la unión de fármacos es bastante
compleja, se pueden definir en ella dos puntos o locus de unión principales:

Pese a la importancia potencial de la UPP sobre la distribución de las drogas, la magnitud real de esta
influencia depende mucho de que la fracción de fármaco que se una sea relativamente considerable.
El gráfico siguiente muestra cómo varía la distribución de un fármaco con respecto a la UPP (se asume
una distribución monocompartamental y la ausencia de factores intervinientes):

Se observa que para valores de UPP inferiores al 70 % siempre se obtienen altos niveles de fármaco en
los tejidos (más del 80 % del fármaco administrado pasa a los tejidos), acumulándose la mayor parte (>
50 %) del fármaco en el plasma solamente cuando la UPP es superior a 90 %.
Estos planteamientos también implican que el efecto del desplazamiento de un fármaco por otro no está
determinado solamente por la magnitud del desplazamiento, sino que también depende de cuál era la
UPP original que presentaba el fármaco que es desplazado. Esta aseveración se ejemplifica en esta
figura:

Puede observarse que en el caso de que el valor de UPP sea muy alto, incluso desplazamientos
sumamente limitados podrían ser capaces de aumentar de manera muy notable la concentración tisular
del fármaco desplazado, al punto de que un desplazamiento menor al 2 % podría ser capaz ya de
duplicar dicha concentración tisular si la UPP original es del 99 %.
En el caso de fármacos con UPP más baja, la concentración tisular se modifica poco aún ante
desplazamientos supuestamente importantes. En el caso de un fármaco con UPP de 95 % se requiere de
un desplazamiento del 70 % para solamente duplicar la concentración libre del fármaco, lo que
contrasta considerablemente con el caso planteado para una UPP de 99 %.
Para el tercer fármaco mostrado (UPP = 90 %), ni siquiera el desplazamiento total de su unión a
proteínas puede llegar a afectar de una manera importante la concentración tisular del mismo, la cual de
hecho tiene una variación máxima de alrededor de un 50 % (factor de incremento ≈ 1,5).
En síntesis, solamente cuando la UPP original de un fármaco desplazado es SUMAMENTE ALTA,
puede esperarse que su concentración tisular muestre incrementos significativos (con el consiguiente
riesgo aumentado de toxicidad).