PROBLEMAS MÁS COMUNES EN LA PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS
Desde el punto de vista internacional, los problemas más comunes de prescripción (“prescripción
irracional”) son los siguientes:
- La polifarmacia
- El uso de fármacos no relacionados con el diagnóstico
- El uso de fármacos innecesariamente costosos
- El uso inapropiado de antibióticos
- La auto - medicación irracional.
viernes, 30 de octubre de 2015
Cuestionario para decidir sobre prescribir fármacos
El siguiente auto - cuestionario puede ser útil para la decisión de prescribir uno o más fármacos:
- ¿Hay un diagnóstico adecuado?
- ¿Es realmente necesaria la utilización de un fármaco?
- ¿Se ha elegido el fármaco más apropiado?
- ¿Es correcto el uso del fármaco?
- ¿Se han tomado en cuanta la influencia de enfermedades o posibles factores genéticos?
- ¿Se ha considerado la edad del paciente?
- Si el paciente es una mujer ¿está embarazada o en período de lactancia?
- ¿Se ha considerado la influencia de la comida?
- ¿Es probable que se genere dependencia al fármaco?
- ¿Se han definido cuidadosamente los objetivos de la farmacoterapia?
- ¿Hay un plan para monitorear los efectos del fármaco?
- ¿Hay un plan para monitorear las concentraciones del fármaco?
- ¿Cuáles son las posibles reacciones adversas?
- ¿Existen potenciales interacciones farmacológicas?
- ¿Es correcta la ruta de administración?
- ¿Se ha escrito una prescripción de manera clara, concisa, correcta y legible?
- ¿Hay un plan para revisar la farmacoterapia periódicamente?
- ¿Se ha explicado la farmacoterapia claramente al paciente?
- ¿Se ha realizado una historia completa de farmacoterapia, incluyendo fármacos sin prescripción
(over - the - counter drugs)?
- ¿Hay alguna evidencia de alergia?
- ¿Hay un diagnóstico adecuado?
- ¿Es realmente necesaria la utilización de un fármaco?
- ¿Se ha elegido el fármaco más apropiado?
- ¿Es correcto el uso del fármaco?
- ¿Se han tomado en cuanta la influencia de enfermedades o posibles factores genéticos?
- ¿Se ha considerado la edad del paciente?
- Si el paciente es una mujer ¿está embarazada o en período de lactancia?
- ¿Se ha considerado la influencia de la comida?
- ¿Es probable que se genere dependencia al fármaco?
- ¿Se han definido cuidadosamente los objetivos de la farmacoterapia?
- ¿Hay un plan para monitorear los efectos del fármaco?
- ¿Hay un plan para monitorear las concentraciones del fármaco?
- ¿Cuáles son las posibles reacciones adversas?
- ¿Existen potenciales interacciones farmacológicas?
- ¿Es correcta la ruta de administración?
- ¿Se ha escrito una prescripción de manera clara, concisa, correcta y legible?
- ¿Hay un plan para revisar la farmacoterapia periódicamente?
- ¿Se ha explicado la farmacoterapia claramente al paciente?
- ¿Se ha realizado una historia completa de farmacoterapia, incluyendo fármacos sin prescripción
(over - the - counter drugs)?
- ¿Hay alguna evidencia de alergia?
REDACCIÓN DE LA PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS
Desde el punto de vista de la receta médica, una prescripción es una instrucción dada por un prescriptor
a un dispensador (“el médico prescribe, el farmacéutico suscribe”); en el caso de las formulaciones
magistrales, la receta médica debe incluir la forma de preparación del producto, pues el mismo no se
conserva en el stock habitual de una farmacia. Cada país tiene sus propios estándares acerca de la
mínima cantidad de información que se requiere para una prescripción. A veces ciertos grupos de
fármacos requieren de requisitos adicionales, que pueden derivarse en general de la posible afectación
de la Salud Pública si los mismos se prescriben indiscriminadamente; en Venezuela, por ejemplo, hay
ciertas limitaciones con respecto a los psicofármacos (riesgo de dependencia), a ciertos grupos de
antimicrobianos (riesgo de resistencia microbiana) y a algunos Antiinflamatorios no Esteroideos como la aspirina (riesgo de manifestaciones hemorrágicas en casos de dengue clásico); preferiblemente, este
tipo de fármacos debe prescribirse en recetas individuales.
A pesar de las diferencias nacionales que se han mencionado, existen ciertos datos que son comunes al
Récipe Médico independientemente de la localización:
- Identificación correcta y completa, tanto del paciente como del tratante. En el caso del tratante,
debe incluirse su firma, así como los datos relacionados con su permiso para el ejercicio de la
medicina. Idealmente, se debe incluir un número telefónico para localizar al tratante
- Identificación del sitio (centro de salud) y momento (fecha) de la prescripción
- Identificación del fármaco. Lo más usual es que se coloque una preparación comercial determinada,
en una forma farmacéutica específica; si las otras preparaciones existentes (incluyendo los
genéricos) no son “de confianza” para el médico, el mismo debe señalar que no se realice
reemplazo del preparado indicado (o, al menos, que no se realice sin su consentimiento). Por el
contrario, si existen preparados similares al prescrito, se debe indicar que puede sustituirse el
mismo. Aunque es importante desde el punto de vista científico, la nomenclatura IUPAC no suele
utilizarse para la prescripción de fármacos (se usa el nombre comercial, el nombre patentado o la
denominación aprobada por la OMS).
- Cantidad del fármaco a dispensar: Aunque lo ideal es colocarla para cualquier prescripción, en
general se hace obligatoria solamente para ciertos grupos, dependiendo de las leyes de cada país.
- Explicación completa y clara acerca de la forma de dosificar y administrar, así como del tiempo que
debe durar el tratamiento.
La receta médica consta de dos partes distintas:
- El cuerpo de la receta propiamente dicha, que está destinado al farmacéutico, y
- El volante de la receta, que detalla las instrucciones pertinentes del uso del fármaco y se
encuentra destinado al paciente. Puesto que normalmente son desconocidas para el paciente, no
deben usarse abreviaturas especializadas en el volante de la receta (ejemplos: Ad lib, QID, aq,
SOS, etc.).
Aunque es supuestamente legendaria la mala caligrafía de los médicos, los mismos están obligados
legalmente a escribir la receta de manera que sea fácilmente legible.
En algunas legislaciones, se indica que la receta médica debe realizarse por duplicado, para el archivo
del médico. También dependiendo de la legislación, ciertas recetas médicas tienen validez solo por un
tiempo determinado, después del cual el paciente deberá obtener una nueva.
Aparte de la información que conste en la Receta Médica propiamente dicha, es muy conveniente que
la siguiente información le sea aportada al paciente durante la consulta médica:
- Por qué se administran los fármacos y qué se espera conseguir con los mismos
- Cómo debe hacerse la administración.
- La importancia del cumplimiento de las pautas de dosificación y duración del tratamiento.
- Las Reacciones Adversas más frecuentes y, según el caso, la necesidad de contactar al médico.
a un dispensador (“el médico prescribe, el farmacéutico suscribe”); en el caso de las formulaciones
magistrales, la receta médica debe incluir la forma de preparación del producto, pues el mismo no se
conserva en el stock habitual de una farmacia. Cada país tiene sus propios estándares acerca de la
mínima cantidad de información que se requiere para una prescripción. A veces ciertos grupos de
fármacos requieren de requisitos adicionales, que pueden derivarse en general de la posible afectación
de la Salud Pública si los mismos se prescriben indiscriminadamente; en Venezuela, por ejemplo, hay
ciertas limitaciones con respecto a los psicofármacos (riesgo de dependencia), a ciertos grupos de
antimicrobianos (riesgo de resistencia microbiana) y a algunos Antiinflamatorios no Esteroideos como la aspirina (riesgo de manifestaciones hemorrágicas en casos de dengue clásico); preferiblemente, este
tipo de fármacos debe prescribirse en recetas individuales.
A pesar de las diferencias nacionales que se han mencionado, existen ciertos datos que son comunes al
Récipe Médico independientemente de la localización:
- Identificación correcta y completa, tanto del paciente como del tratante. En el caso del tratante,
debe incluirse su firma, así como los datos relacionados con su permiso para el ejercicio de la
medicina. Idealmente, se debe incluir un número telefónico para localizar al tratante
- Identificación del sitio (centro de salud) y momento (fecha) de la prescripción
- Identificación del fármaco. Lo más usual es que se coloque una preparación comercial determinada,
en una forma farmacéutica específica; si las otras preparaciones existentes (incluyendo los
genéricos) no son “de confianza” para el médico, el mismo debe señalar que no se realice
reemplazo del preparado indicado (o, al menos, que no se realice sin su consentimiento). Por el
contrario, si existen preparados similares al prescrito, se debe indicar que puede sustituirse el
mismo. Aunque es importante desde el punto de vista científico, la nomenclatura IUPAC no suele
utilizarse para la prescripción de fármacos (se usa el nombre comercial, el nombre patentado o la
denominación aprobada por la OMS).
- Cantidad del fármaco a dispensar: Aunque lo ideal es colocarla para cualquier prescripción, en
general se hace obligatoria solamente para ciertos grupos, dependiendo de las leyes de cada país.
- Explicación completa y clara acerca de la forma de dosificar y administrar, así como del tiempo que
debe durar el tratamiento.
La receta médica consta de dos partes distintas:
- El cuerpo de la receta propiamente dicha, que está destinado al farmacéutico, y
- El volante de la receta, que detalla las instrucciones pertinentes del uso del fármaco y se
encuentra destinado al paciente. Puesto que normalmente son desconocidas para el paciente, no
deben usarse abreviaturas especializadas en el volante de la receta (ejemplos: Ad lib, QID, aq,
SOS, etc.).
Aunque es supuestamente legendaria la mala caligrafía de los médicos, los mismos están obligados
legalmente a escribir la receta de manera que sea fácilmente legible.
En algunas legislaciones, se indica que la receta médica debe realizarse por duplicado, para el archivo
del médico. También dependiendo de la legislación, ciertas recetas médicas tienen validez solo por un
tiempo determinado, después del cual el paciente deberá obtener una nueva.
Aparte de la información que conste en la Receta Médica propiamente dicha, es muy conveniente que
la siguiente información le sea aportada al paciente durante la consulta médica:
- Por qué se administran los fármacos y qué se espera conseguir con los mismos
- Cómo debe hacerse la administración.
- La importancia del cumplimiento de las pautas de dosificación y duración del tratamiento.
- Las Reacciones Adversas más frecuentes y, según el caso, la necesidad de contactar al médico.
Prescripción de Fármacos
La prescripción de medicamentos es el acto de indicar el o los medicamentos que debe recibir el
paciente, su dosificación directa y duración del tratamiento. La prescripción es un proceso clínico
individualizado y dinámico. A pesar de su carácter individual y único, los patrones de prescripción
pueden ser fuertemente influenciados por determinantes sociales, culturales, económicas y/o
promocionales.
Desde el punto de vista legal, los únicos profesionales que pueden realizar una prescripción
propiamente dicha son los médicos, los odontólogos y los veterinarios (en algunos países otros
profesionales, como asistentes médicos, farmacéuticos y enfermeras también tienen cierto derecho para
hacerlo o están luchando para obtenerlo); debe tomarse en cuenta, sin embargo, que existe una gran
cantidad de fármacos que se expenden sin prescripción alguna (ciertos analgésicos, laxantes,
polivitamínicos, antiácidos, etc.).
Para una prescripción exitosa, se requiere la aplicación de ciertos principios básicos:
1) Definir claramente el problema del paciente, es decir, su diagnóstico
2) Especificar el objetivo terapéutico, en otras palabras, qué se espera conseguir del tratamiento que se
indicará
3) Elección de un tratamiento de eficacia y seguridad comprobadas, preferiblemente de uno o más
fármacos bien conocidos por el médico. Tales fármacos estos se conocen también como “Fármacos
Personales” o “P - drugs”, indicando que se trata de las drogas que utiliza habitualmente un clínico
determinado (usualmente un médico no utiliza más de 40 - 60 fármacos en su práctica habitual). El
fármaco elegido puede tener un efecto directo sobre la enfermedad eliminando su causa
(etiotrópico) o puede actuar solamente sobre una o más de las manifestaciones de la enfermedad
(sintomático o paliativo).
4) En general, los criterios de elección de un fármaco, en orden descendiente de importancia, son los
siguientes:
a. Mayor eficacia: En otras palabras, aquel que sea capaz de eliminar la enfermedad con más
certeza y en el menor tiempo posible.
b. Mayor Seguridad: Es decir, que se asocia a menos Reacciones Adversas Medicamentosas
c. Fácil administración: En cierta forma, este punto se refiere a la “comodidad” para el paciente,
incluyendo, de ser posible, agentes que se usen una sola vez al día.
d. Menor costo: Siempre que se consideren como bioequivalentes los distintos preparados.
5) Comienzo del tratamiento, por medio de la escritura de una prescripción adecuada y la provisión al
paciente de toda la información que pueda necesitar, incluyendo la relacionada con las
instrucciones para la administración del tratamiento. La escritura de la prescripción se constituye en
lo que se denomina la Receta Médica (Récipe Médico), que es un documento con implicaciones
médico - legales
6) Monitoreo ulterior del tratamiento, dependiendo del cual se puede comprobar si la prescripción fue
adecuada o si la misma debe ser cambiada o actualizada
Puede decirse que para una buena prescripción, el médico debe intentar maximizar la efectividad,
minimizar los riesgos, minimizar los costos y respetar las elecciones del paciente. Esto último podría
ser particularmente importante, ya que, al fin y al cabo, será el quien decidirá si se hará dispensar la
prescripción, si consumirá los fármacos indicados y si los consumirá tal y como se le hayan prescrito.
paciente, su dosificación directa y duración del tratamiento. La prescripción es un proceso clínico
individualizado y dinámico. A pesar de su carácter individual y único, los patrones de prescripción
pueden ser fuertemente influenciados por determinantes sociales, culturales, económicas y/o
promocionales.
Desde el punto de vista legal, los únicos profesionales que pueden realizar una prescripción
propiamente dicha son los médicos, los odontólogos y los veterinarios (en algunos países otros
profesionales, como asistentes médicos, farmacéuticos y enfermeras también tienen cierto derecho para
hacerlo o están luchando para obtenerlo); debe tomarse en cuenta, sin embargo, que existe una gran
cantidad de fármacos que se expenden sin prescripción alguna (ciertos analgésicos, laxantes,
polivitamínicos, antiácidos, etc.).
Para una prescripción exitosa, se requiere la aplicación de ciertos principios básicos:
1) Definir claramente el problema del paciente, es decir, su diagnóstico
2) Especificar el objetivo terapéutico, en otras palabras, qué se espera conseguir del tratamiento que se
indicará
3) Elección de un tratamiento de eficacia y seguridad comprobadas, preferiblemente de uno o más
fármacos bien conocidos por el médico. Tales fármacos estos se conocen también como “Fármacos
Personales” o “P - drugs”, indicando que se trata de las drogas que utiliza habitualmente un clínico
determinado (usualmente un médico no utiliza más de 40 - 60 fármacos en su práctica habitual). El
fármaco elegido puede tener un efecto directo sobre la enfermedad eliminando su causa
(etiotrópico) o puede actuar solamente sobre una o más de las manifestaciones de la enfermedad
(sintomático o paliativo).
4) En general, los criterios de elección de un fármaco, en orden descendiente de importancia, son los
siguientes:
a. Mayor eficacia: En otras palabras, aquel que sea capaz de eliminar la enfermedad con más
certeza y en el menor tiempo posible.
b. Mayor Seguridad: Es decir, que se asocia a menos Reacciones Adversas Medicamentosas
c. Fácil administración: En cierta forma, este punto se refiere a la “comodidad” para el paciente,
incluyendo, de ser posible, agentes que se usen una sola vez al día.
d. Menor costo: Siempre que se consideren como bioequivalentes los distintos preparados.
5) Comienzo del tratamiento, por medio de la escritura de una prescripción adecuada y la provisión al
paciente de toda la información que pueda necesitar, incluyendo la relacionada con las
instrucciones para la administración del tratamiento. La escritura de la prescripción se constituye en
lo que se denomina la Receta Médica (Récipe Médico), que es un documento con implicaciones
médico - legales
6) Monitoreo ulterior del tratamiento, dependiendo del cual se puede comprobar si la prescripción fue
adecuada o si la misma debe ser cambiada o actualizada
Puede decirse que para una buena prescripción, el médico debe intentar maximizar la efectividad,
minimizar los riesgos, minimizar los costos y respetar las elecciones del paciente. Esto último podría
ser particularmente importante, ya que, al fin y al cabo, será el quien decidirá si se hará dispensar la
prescripción, si consumirá los fármacos indicados y si los consumirá tal y como se le hayan prescrito.
VARIACIONES FISIOLÓGICAS DE LA FARMACOLOGÍA
VARIACIONES FISIOLÓGICAS DE LA FARMACOLOGÍA
Como se indicó antes, aparte de los factores propios de la farmacología individual, existen poblaciones
que normalmente presentan diferencias farmacológicas
importantes; entre estas poblaciones se encuentran los niños y
las embarazadas. A esa población se suma la de los ancianos,
cuyo número aumenta cada día más,
paradójicamente gracias a los esfuerzos de la
medicina.
Debe tomarse en cuenta que en la embarazada no es solamente
la madre la que puede ser afectada por los fármacos, sino
también el producto, por lo que ambos deben ser considerados ante la posibilidad de cualquier
administración de fármacos que sea considerada; de hecho, hay diversos fármacos que pueden llegar a
alcanzar concentraciones plasmáticas en el producto que superan el 50 % de las plasmáticas de la
madre.
Los cambios de los efectos farmacológicos en la embarazada dependen de múltiples factores, como la
alteración de los volúmenes pulmonares, el aumento del Gasto Cardíaco (hay aumento de frecuencia
cardíaca y volumen latido), el aumento de la volemia y la disminución de las proteínas plasmáticas,
entre otros.
Aspectos Farmacocinéticos
Absorción:
En los ancianos, la absorción gastrointestinal de drogas cambia porque a secreción basal, la acidez y la
máxima secreción de jugo gástrico van disminuyendo; además, con frecuencia existe hipotrofia de la
mucosa gástrica. Dada la insuficiencia orgánica, el efecto del primer paso disminuye, aumentando la
biodisponibilidad de ciertas drogas (igual sucede en los infantes, con funciones aún inmaduras).
En el recién nacido el pH gástrico es prácticamente neutro (de 6 a 8, por la presencia de líquido
amniótico), cambiando la biodisponibilidad de diversas drogas; sin embargo, en las primeras semanas o
meses de vida el pH desciende progresivamente a niveles de 3,5 - 5, alcanzando ya valores semejantes
a los del adulto. En el recién nacido, además, hay un vaciamiento gástrico acelerado en comparación
con el adulto.
La absorción de drogas en las embarazadas no cambia notablemente con respecto a la no embarazada.
Distribución:
Con respecto a la distribución, es importante destacar que el volumen corporal de agua es máximo en el
neonato (menores concentraciones de fármacos hidrosolubles) y mínimo en el anciano
(concentraciones de fármacos liposolubles en tejido graso, que pierden proteína), con reacciones
intermedias en la embarazada. En esa última, sin embargo, hay que señalar que hay un volumen de
distribución aumentado, con la excepción de aquellos fármacos que no atraviesen la barrera placentaria.
En el neonato, sobre todo si es pretérmino, la concentración total de proteínas es aún baja, por lo que
aumentan las concentraciones de las drogas que se normalmente deberían unirse a ellas (además, hay
competencia por sustancias endógenas, como la bilirrubina). En general, se admite que la concentración
de las diversas proteínas plasmáticas se hace semejante a la del adulto alrededor del primer año de vida.
En la embarazada aumenta la volemia, el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo (renal, pulmonar y uterino),
así como el agua corporal total; por otro lado, disminuye
la Unión a Proteínas plasmáticas, por lo que habrá más
fármaco libre. En el embarazo el metabolismo hepático o
cambia, como no sea en relación con la progesterona,
mientras que la filtración renal está aumentada.
La composición corporal varía ampliamente con la edad
y con la edad se reduce el agua corporal total; además,
hay una reducción proporcional en la masa magra y un
aumento proporcional en la grasa corporal. Este cambio
hace aumentar la concentración de las drogas
hidrosolubles en ancianos y disminuir la de aquellas drogas liposolubles en niños, tal y como se puede
observar esquemáticamente a la izquierda. Debe tomarse en cuenta con respecto a la distribución que
en los extremos de la vida, puede haber alteraciones de proteínas plasmáticas, lo que motiva cambios
en las concentraciones libres de aquellas drogas que tengan una alta unión a proteína plasmática
(recuérdese que la forma libre de las drogas es la transferible, por lo que no solo es la que tiene efecto,
sino también es la eliminable).
Usualmente, la dosis pediátrica de un fármaco debe ser ajustada según la masa, aunque también se
recomienda que se haga sobre la base de su superficie corporal.
En el embarazo normal, se presupone un aumento normal de alrededor de nueve kilogramos de peso, en
los cuales tres serían de líquido, tres de placenta y tres relacionados con el producto (usualmente, si hay aumento adicional, que no se considera adecuado, el mismo se corresponde con grasa por ingesta
excesiva de lípidos y/o de carbohidratos); es claro que está aumentado el volumen de distribución, pero
en este caso se encuentra un factor adicional, que es el de la existencia de una barrera: la barrera
hemato - placentaria; de esta manera, en este caso el efecto en la distribución de los fármacos es
diferencial (por ejemplo, los fármacos de muy alto peso molecular no pasan la citada barrera).
Debe destacarse que estas diferencias farmacocinéticas aumentan el potencial tóxico sobre todo en los
niños menores de dos años, debido a sus mecanismos de detoxificación inmaduros, por lo que la
dosificación debe ser cuidadosamente individualizada.
Eliminación:
Claramente, si la función renal y/o hepática está disminuida, también lo estará la eliminación de los
fármacos, disminuyendo la toxicidad y el efecto terapéutico. Entre otras cosas, el anciano presenta un
mayor pH gástrico, una disminución del flujo sanguíneo intestinal, una disminución del área eficaz de
absorción, retraso del vaciado gástrico, disminución de la motilidad gastrointestinal y disminución de la
actividad esfinteriana. Adicionalmente, la alteración de la farmacocinética en el ancianos también pude
afectarse por distintos medos, como los cambios en la homeostasis, la presencia de enfermedades y la
polifarmacia.
En el recién nacido, la función hepática es aún inmadura, pero alcanza niveles parecidos a los del
adulto alrededor de los seis meses de edad. También es de destacar que en el neonato el intestino aún
no ha sido colonizado, por lo que la microflora intestinal (necesaria para el metabolismo intestinal) no
está aún desarrollada. Esta colonización comienza en unas 4 a 8 horas, permitiendo reacciones
adicionales de hidrólisis y reducción, sobre todo gracias a la presencia de estafilococos, enterococos,
estreptococos y otros coliformes, sin contar con el Lactobacillus bifidus. La filtración glomerular es
muy baja en el recién nacido, incrementándose unas cuatro veces en los tres primeros días de vida,
aunque aún sigue siendo relativamente baja.
Aspectos Farmacodinámicos
Usualmente, los órganos van perdiendo función de diversas maneras, lo que no quiere decir que tal
función sea perfecta en los niños pequeños (en ellos, la función orgánica es aún inmadura). En el
anciano disminuyen la fuerza muscular las defensas inmunológicas y las funciones cerebrales
superiores, mientras que en el niño las mimas van creciendo. Aspectos como estos no suelen afectar
notablemente a la embarazada, con excepción de los cambios que tienen que ver con la motilidad uterina, sobre todo con respecto a la sensibilidad a la Oxitocina, los Esteroides, las Drogas adrenérgicas
y las Prostaglandinas.
Un aspecto curioso es que en el feto existen grandes cantidades de hiero y cobre, aunque ambos bajan
después del nacimiento; posteriormente el hierro aumenta nuevamente, pero el cobre no. En los niños,
por razones aún no bien explicadas, pueden ocurrir reacciones farmacológicas “paradójicas”. Tanto en
el niño como en el anciano, puede haber menor afinidad por ciertos receptores.
Durante la gestación los requerimientos de energía y nutrientes de la mujer están aumentados por las
demandas que involucra la formación de tejidos, tanto del feto como de la gestante, a lo cual se añade
el costo metabólico de los procesos para sintetizar estos tejidos y el costo energético de mantenimiento
tisular. Finalmente, dichos requerimientos también están afectados por el trabajo externo extra,
asociado con el movimiento del cuerpo materno, progresivamente más pesado durante la gestación.
Aparte de la hipótesis de que cada vez empeora el proceso de reparación del ADN, también hay una
teoría según la cual la fosforilación oxidativa en la mitocondria sería más fallida debido a defectos en
su propio ADN (con formación de radicales libres, además): Sería un círculo vicioso de fallo del uso de
la energía disponible. Combinando estos aspectos con los ya mencionados antes, no sorprenderá que la
reserva fisiológica de los ancianos tenga un efecto sinérgico con los medicamentos que pueda consumir
y con las enfermedades que pueda tener. Aunque en los niños, la función renal es relativamente
aceptable, la hepática no lo es, porque tarda bastante tiempo en llegar a la madurez; esto implica la
necesidad de dosar los fármacos que deben administrarse.
Como se indicó antes, aparte de los factores propios de la farmacología individual, existen poblaciones
que normalmente presentan diferencias farmacológicas
importantes; entre estas poblaciones se encuentran los niños y
las embarazadas. A esa población se suma la de los ancianos,
cuyo número aumenta cada día más,
paradójicamente gracias a los esfuerzos de la
medicina.
Debe tomarse en cuenta que en la embarazada no es solamente
la madre la que puede ser afectada por los fármacos, sino
también el producto, por lo que ambos deben ser considerados ante la posibilidad de cualquier
administración de fármacos que sea considerada; de hecho, hay diversos fármacos que pueden llegar a
alcanzar concentraciones plasmáticas en el producto que superan el 50 % de las plasmáticas de la
madre.
Los cambios de los efectos farmacológicos en la embarazada dependen de múltiples factores, como la
alteración de los volúmenes pulmonares, el aumento del Gasto Cardíaco (hay aumento de frecuencia
cardíaca y volumen latido), el aumento de la volemia y la disminución de las proteínas plasmáticas,
entre otros.
Aspectos Farmacocinéticos
Absorción:
En los ancianos, la absorción gastrointestinal de drogas cambia porque a secreción basal, la acidez y la
máxima secreción de jugo gástrico van disminuyendo; además, con frecuencia existe hipotrofia de la
mucosa gástrica. Dada la insuficiencia orgánica, el efecto del primer paso disminuye, aumentando la
biodisponibilidad de ciertas drogas (igual sucede en los infantes, con funciones aún inmaduras).
En el recién nacido el pH gástrico es prácticamente neutro (de 6 a 8, por la presencia de líquido
amniótico), cambiando la biodisponibilidad de diversas drogas; sin embargo, en las primeras semanas o
meses de vida el pH desciende progresivamente a niveles de 3,5 - 5, alcanzando ya valores semejantes
a los del adulto. En el recién nacido, además, hay un vaciamiento gástrico acelerado en comparación
con el adulto.
La absorción de drogas en las embarazadas no cambia notablemente con respecto a la no embarazada.
Distribución:
Con respecto a la distribución, es importante destacar que el volumen corporal de agua es máximo en el
neonato (menores concentraciones de fármacos hidrosolubles) y mínimo en el anciano
(concentraciones de fármacos liposolubles en tejido graso, que pierden proteína), con reacciones
intermedias en la embarazada. En esa última, sin embargo, hay que señalar que hay un volumen de
distribución aumentado, con la excepción de aquellos fármacos que no atraviesen la barrera placentaria.
En el neonato, sobre todo si es pretérmino, la concentración total de proteínas es aún baja, por lo que
aumentan las concentraciones de las drogas que se normalmente deberían unirse a ellas (además, hay
competencia por sustancias endógenas, como la bilirrubina). En general, se admite que la concentración
de las diversas proteínas plasmáticas se hace semejante a la del adulto alrededor del primer año de vida.
En la embarazada aumenta la volemia, el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo (renal, pulmonar y uterino),
así como el agua corporal total; por otro lado, disminuye
la Unión a Proteínas plasmáticas, por lo que habrá más
fármaco libre. En el embarazo el metabolismo hepático o
cambia, como no sea en relación con la progesterona,
mientras que la filtración renal está aumentada.
La composición corporal varía ampliamente con la edad
y con la edad se reduce el agua corporal total; además,
hay una reducción proporcional en la masa magra y un
aumento proporcional en la grasa corporal. Este cambio
hace aumentar la concentración de las drogas
hidrosolubles en ancianos y disminuir la de aquellas drogas liposolubles en niños, tal y como se puede
observar esquemáticamente a la izquierda. Debe tomarse en cuenta con respecto a la distribución que
en los extremos de la vida, puede haber alteraciones de proteínas plasmáticas, lo que motiva cambios
en las concentraciones libres de aquellas drogas que tengan una alta unión a proteína plasmática
(recuérdese que la forma libre de las drogas es la transferible, por lo que no solo es la que tiene efecto,
sino también es la eliminable).
Usualmente, la dosis pediátrica de un fármaco debe ser ajustada según la masa, aunque también se
recomienda que se haga sobre la base de su superficie corporal.
En el embarazo normal, se presupone un aumento normal de alrededor de nueve kilogramos de peso, en
los cuales tres serían de líquido, tres de placenta y tres relacionados con el producto (usualmente, si hay aumento adicional, que no se considera adecuado, el mismo se corresponde con grasa por ingesta
excesiva de lípidos y/o de carbohidratos); es claro que está aumentado el volumen de distribución, pero
en este caso se encuentra un factor adicional, que es el de la existencia de una barrera: la barrera
hemato - placentaria; de esta manera, en este caso el efecto en la distribución de los fármacos es
diferencial (por ejemplo, los fármacos de muy alto peso molecular no pasan la citada barrera).
Debe destacarse que estas diferencias farmacocinéticas aumentan el potencial tóxico sobre todo en los
niños menores de dos años, debido a sus mecanismos de detoxificación inmaduros, por lo que la
dosificación debe ser cuidadosamente individualizada.
Eliminación:
Claramente, si la función renal y/o hepática está disminuida, también lo estará la eliminación de los
fármacos, disminuyendo la toxicidad y el efecto terapéutico. Entre otras cosas, el anciano presenta un
mayor pH gástrico, una disminución del flujo sanguíneo intestinal, una disminución del área eficaz de
absorción, retraso del vaciado gástrico, disminución de la motilidad gastrointestinal y disminución de la
actividad esfinteriana. Adicionalmente, la alteración de la farmacocinética en el ancianos también pude
afectarse por distintos medos, como los cambios en la homeostasis, la presencia de enfermedades y la
polifarmacia.
En el recién nacido, la función hepática es aún inmadura, pero alcanza niveles parecidos a los del
adulto alrededor de los seis meses de edad. También es de destacar que en el neonato el intestino aún
no ha sido colonizado, por lo que la microflora intestinal (necesaria para el metabolismo intestinal) no
está aún desarrollada. Esta colonización comienza en unas 4 a 8 horas, permitiendo reacciones
adicionales de hidrólisis y reducción, sobre todo gracias a la presencia de estafilococos, enterococos,
estreptococos y otros coliformes, sin contar con el Lactobacillus bifidus. La filtración glomerular es
muy baja en el recién nacido, incrementándose unas cuatro veces en los tres primeros días de vida,
aunque aún sigue siendo relativamente baja.
Aspectos Farmacodinámicos
Usualmente, los órganos van perdiendo función de diversas maneras, lo que no quiere decir que tal
función sea perfecta en los niños pequeños (en ellos, la función orgánica es aún inmadura). En el
anciano disminuyen la fuerza muscular las defensas inmunológicas y las funciones cerebrales
superiores, mientras que en el niño las mimas van creciendo. Aspectos como estos no suelen afectar
notablemente a la embarazada, con excepción de los cambios que tienen que ver con la motilidad uterina, sobre todo con respecto a la sensibilidad a la Oxitocina, los Esteroides, las Drogas adrenérgicas
y las Prostaglandinas.
Un aspecto curioso es que en el feto existen grandes cantidades de hiero y cobre, aunque ambos bajan
después del nacimiento; posteriormente el hierro aumenta nuevamente, pero el cobre no. En los niños,
por razones aún no bien explicadas, pueden ocurrir reacciones farmacológicas “paradójicas”. Tanto en
el niño como en el anciano, puede haber menor afinidad por ciertos receptores.
Durante la gestación los requerimientos de energía y nutrientes de la mujer están aumentados por las
demandas que involucra la formación de tejidos, tanto del feto como de la gestante, a lo cual se añade
el costo metabólico de los procesos para sintetizar estos tejidos y el costo energético de mantenimiento
tisular. Finalmente, dichos requerimientos también están afectados por el trabajo externo extra,
asociado con el movimiento del cuerpo materno, progresivamente más pesado durante la gestación.
Aparte de la hipótesis de que cada vez empeora el proceso de reparación del ADN, también hay una
teoría según la cual la fosforilación oxidativa en la mitocondria sería más fallida debido a defectos en
su propio ADN (con formación de radicales libres, además): Sería un círculo vicioso de fallo del uso de
la energía disponible. Combinando estos aspectos con los ya mencionados antes, no sorprenderá que la
reserva fisiológica de los ancianos tenga un efecto sinérgico con los medicamentos que pueda consumir
y con las enfermedades que pueda tener. Aunque en los niños, la función renal es relativamente
aceptable, la hepática no lo es, porque tarda bastante tiempo en llegar a la madurez; esto implica la
necesidad de dosar los fármacos que deben administrarse.
Farmacología en Grupos Especiales de Población
Las descripciones farmacológicas están usualmente basadas en el mítico “Humano Estándar”, que es un
hombre joven, sano, de 70 Kg. de peso y con 20 % de grasa corporal. Esta concepción aparentemente
simplista es razonable desde el punto de vista práctico, pues facilita un estudio que de otra manera sería
inabordable; sin embargo, en la práctica clínica debe considerarse a cada paciente de una manera
individualizada, tomando en consideración sus aspectos particulares en relación con factores
patológicos y fisiológicos.
La variabilidad de los factores patológicos prácticamente es dependiente de cada posible enfermedad
del paciente, pero a continuación se hace un intento de abordar los factores fisiológicos, primero con
respecto a las variaciones generales de la farmacología individual, para hacer referencia ulterior a tres
poblaciones normales pero con diferencias importantes: Los ancianos, los niños y las embarazadas; el
orden de las descripciones de estas tres últimas poblaciones se relaciona con la necesidad relativa de
cada una con respecto a la prescripción de fármacos.
hombre joven, sano, de 70 Kg. de peso y con 20 % de grasa corporal. Esta concepción aparentemente
simplista es razonable desde el punto de vista práctico, pues facilita un estudio que de otra manera sería
inabordable; sin embargo, en la práctica clínica debe considerarse a cada paciente de una manera
individualizada, tomando en consideración sus aspectos particulares en relación con factores
patológicos y fisiológicos.
La variabilidad de los factores patológicos prácticamente es dependiente de cada posible enfermedad
del paciente, pero a continuación se hace un intento de abordar los factores fisiológicos, primero con
respecto a las variaciones generales de la farmacología individual, para hacer referencia ulterior a tres
poblaciones normales pero con diferencias importantes: Los ancianos, los niños y las embarazadas; el
orden de las descripciones de estas tres últimas poblaciones se relaciona con la necesidad relativa de
cada una con respecto a la prescripción de fármacos.
VARIACIONES INDIVIDUALES DE LA FARMACOLOGÍA
El origen de las variaciones individuales de farmacología es dual, pues está determinado tanto desde el
punto de vista genético como desde el punto de vista ambiental.
Entre poblaciones consideradas como normales puede haber variaciones de cinética de eliminación que
varíen en factores de hasta cuarenta veces, por lo que el clínico debe tomar en cuenta la variabilidad
biológica de la respuesta que puede derivarse de estas importantes diferencias; por ejemplo, un paciente
que tenga una depuración rápida puede requerir de dosis mayores y/o más frecuentes, mientras que lo
contrario será cierto en un paciente con mayor lentitud en el metabolismo o excreción de fármacos.
Como un ejemplo de variabilidad farmacodinámica en una población considerada como normal puede
citarse el caso de la respuesta reducida de algunas personas ante la warfarina, que parece estar mediada
por una afinidad reducida a su sitio de unión.
punto de vista genético como desde el punto de vista ambiental.
Entre poblaciones consideradas como normales puede haber variaciones de cinética de eliminación que
varíen en factores de hasta cuarenta veces, por lo que el clínico debe tomar en cuenta la variabilidad
biológica de la respuesta que puede derivarse de estas importantes diferencias; por ejemplo, un paciente
que tenga una depuración rápida puede requerir de dosis mayores y/o más frecuentes, mientras que lo
contrario será cierto en un paciente con mayor lentitud en el metabolismo o excreción de fármacos.
Como un ejemplo de variabilidad farmacodinámica en una población considerada como normal puede
citarse el caso de la respuesta reducida de algunas personas ante la warfarina, que parece estar mediada
por una afinidad reducida a su sitio de unión.
martes, 20 de octubre de 2015
EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIÓN A RECEPTORES
EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIÓN A RECEPTORES
Si se restringe la definición de receptor a macromoléculas que medien señalización desde el punto de
vista fisiológico, entonces muchos de los fármacos utilizados en terapéutica no consiguen sus efectos a
través de la participación de los mismos. Los mecanismos más comunes que pueden presentarse se
listan a continuación:
Acción de fármacos modificando la acción de enzimas:
La forma más frecuente de acción sobre una función enzimática es la inhibición, la cual puede ser,
principalmente, competitiva o no competitiva, así como de tipo reversible o irreversible. Puede citarse
como ejemplo el uso de inhibidores de la enzima colinesterasa (fisostigmina) en el caso de
intoxicaciones por atropina o el uso de las oximas para restaurar la colinesterasa en la intoxicación por
organofosforados.
A veces la inducción enzimática puede ser necesaria, como ocurre en el caso de neonatos con exceso de
bilirrubina circulante; en estos casos, suele administrarse fenobarbital para “acelerar” artificialmente la
maduración hepática y favorecer la detoxificación de bilirrubina.
Acción mediada por propiedades coligativas:
Implicando la unión del fármaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la
permanencia de los mismos en compartimentos determinados. Diuréticos osmóticos, laxantes, plasma
sanguíneo, albúmina, son agentes que tienden a “atraer” líquido hacia el espacio que ocupan (túbulos
renales, luz intestinal y vasos sanguíneos, respectivamente). También se puede incluir en este grupo el
carbón activado, sustancia que, administrada luego de la ingestión oral de un tóxico, puede
ADSORBERLO, impidiendo su absorción intestinal.
Efectos biológicos dados por interacciones químicas.
En este caso, se producen ciertas interacciones químicas con moléculas presentes en el organismo
que no pueden considerarse como receptores por su naturaleza y/o por su pequeño peso molecular.
Ejemplo: Drogas quelantes como el EDTA, que son capaces de interaccionar con metales pesados
presentes en el organismo (mercurio, plomo, etc.), creando un complejo que usualmente es
excretado.
Efectos biológicos dados por la incorporación de una droga en lugar del metabolito normal
En este caso, el fármaco reemplaza al metabolito habitual, generando un producto que carece de la
funcionalidad que tendría el esperado. Ejemplo: Análogos de las bases nitrogenadas del ADN,
utilizados en la terapia anticancerosa, pues al reemplazar a las bases normales dificultan la replicación
del material genético de las células neoplásicas y, por ende, su replicación celular ulterior
(naturalmente, también causan cierta alteración del metabolismo de células no neoplásicas).
Drogas con propiedades ácido - básicas
El uso de este tipo de fármacos busca alterar la composición del medio interno. Ejemplo: Antiácidos
utilizados en la enfermedad acido - péptica; drogas de uso en la Acidosis (Bicarbonato de Sodio) o
Alcalosis (Cloruro de Amonio); espermaticidas.
Sustitución de sustancias de las cuales el organismo presente déficit
En circunstancias normales, el organismo obtiene todos los nutrientes esenciales a partir de la dieta, si
esta es balanceada; sin embargo, diversas circunstancias fisiológicas (embarazo) o patológicas
(desnutrición) pueden hacer que la disposición de ciertos elementos particulares se haga insuficiente.
Ejemplo: Uso de complejos vitamínicos, o administración de soluciones para rehidratación oral o parenteral; hasta cierto punto, el uso de mezclas enzimáticas pancreáticas (“digestivos”) para aliviar el
malestar causado por un exceso dietario podría caber dentro de este apartado, pues en ese momento al
menos, el organismo presenta un déficit relativo de tales enzimas.
Efecto alostérico
Se refiere a la acción de un fármaco sobre un sitio receptor, diferente del sitio de acción del agonista,
modulando su acción, aunque no bloqueándola o mimificándola. Aunque en sentido estricto no median
señalización celular, su interacción es idéntica a la interacción Droga - Receptor. Ejemplo: El efecto de
las Benzodiacepinas en un sitio alostérico del receptor GABA, logrando facilitar la unión del
transmisor.
Efecto Placebo
Puede definirse como el efecto psicológico, fisiológico o psico - fisiológico de cualquier medicamento
o procedimiento que ocurre a través de mecanismos psicológicos. Desde el punto de vista terapéutico,
se refiere a la mejoría, mediada aparentemente solo por mecanismos psicológicos, del paciente ante la
administración de fármacos o ciertos procedimientos.
El efecto placebo está presente, en mayor o menor grado, en toda intervención terapéutica de la que
el paciente esté consciente. También existe una contraparte al efecto placebo que, antes que
manifestarse como un efecto terapéutico adicional, se opone al deseado; este fenómeno se conoce
como efecto “nocebo”. En el contexto de diversas situaciones clínicas, como en el caso del
tratamiento del dolor perioperatorio, la ansiedad puede ser un factor determinante, por lo cual este
efecto podría denominarse “ansiebo”; en este mismo contexto, puede hablarse tanto de pacientes
que responden al placebo (“placebo - responsivos”) como de pacientes que responden a la ansiedad
(“ansiebo - responsivos”).
Según su naturaleza, los placebos pueden ser inertes o activos. Los placebos inertes o “puros” son
sustancias que no poseen ningún mecanismo farmacológico concebible en el paciente, como por
ejemplo los comprimidos de glucosa que suelen utilizarse en los ensayos clínicos. Los placebos activos
o “impuros” tienen un efecto farmacológico potencial, aunque el mismo no sea necesariamente
específico o necesario para la condición actual del paciente, como podría ser la administración de
vitamina B12 o hierro en ausencia de anemia.
Con frecuencia, se ha considerado que el efecto placebo no es un efecto farmacológico
propiamente dicho; sin embargo, hay evidencias de que los placebos pueden causar cambios fisiológicos reales, que son difíciles de explicar solamente por efectos psicológicos. Por ejemplo,
en ciertos casos relacionados con la analgesia, hay ciertas evidencias de que la administración de
placebos puede llegar modificar la acción de circuitos neuronales semejantes a los afectados por
drogas “activas”, como los opioides; inclusive, se ha observado que la analgesia por placebo puede
llegar a ser bloqueada por naloxona.
Estos últimos resultados son parte de una de las teorías que explica el efecto placebo, que implica
justamente la participación de sistemas endógenos de señalización opioide. Existen, entre otras, dos
teorías adicionales de tipo psicológico, no mutuamente excluyentes: La teoría del reflejo
condicionado (transferencia de sentimientos del pasado a objetos o situaciones del presente) y la
teoría de la expectativa (el paciente tiende a ignorar lo que se opone a lo que espera y a magnificar
lo que confirma sus expectativas). En general, el efecto placebo depende profundamente de
características individuales y de la relación del paciente con el personal de salud. No obstante, se
ha observado también que la presentación del fármaco influye decisivamente en el efecto placebo,
por ejemplo, las administraciones parenterales suelen presentar “mayor efecto” que las orales y el
color de la presentación puede modificar la potencia farmacológica de los placebos como
analgésicos (rojo > azul > verde > amarillo).
Nuevos Mecanismos
En la actualidad, hay ciertos mecanismos de acción que se ensayan con más o menos éxito, como el uso
de de anticuerpos monoclonales y la terapia génica. En la terapia del asma hay posibles ejemplos de
ambos mecanismos: Por una parte, se considera el uso de anticuerpos monoclonales anti - IgE (que
impedirían el efecto de la IgE) y por otro, puede provocarse la atenuación de la expresión de enzimas
y/o de mediadores clave de la etiopatogenia del asma por medio del uso de “oligonucleótidos
antisentido respirables” (libres de adenosina), que bloquearían específicamente la formación de esas
proteínas a nivel del ARN mensajero.
Farmacología Paradójica
En algunos casos, se utilizan fármacos cuyo efecto predecible es aparentemente desfavorable para
la patología que se trata. Así, por ejemplo, parece ilógico el uso de agentes bloqueadores de los
receptores Beta - Adrenérgicos en la Insuficiencia Cardíaca, ya que estos fármacos disminuyen la
contractilidad miocárdica; sin embargo, se ha comprobado que dichos agentes pueden ser útiles en la citada entidad, si bien su acción puede ser bifásica, con mejoría a largo plazo pero con posible
empeoramiento inicial.
De esta manera, el único mecanismo lógico que explicaría esta utilidad implicaría el uso crónico, que
generaría un fenómeno de sensibilización de receptores, el cual implicaría un efecto opuesto al
producido agudamente por el fármaco.
Este tipo de interacción puede llamarse “Farmacología Paradójica” e implica, de manera general, el
sometimiento de un órgano blanco a condiciones de estrés, generando adaptaciones favorables a largo
plazo; sería un fenómeno análogo al ocurrido en la respuesta crónica al ejercicio, que implica someter
al corazón frecuentemente a condiciones “taquicardizantes”, lo cual hace que la frecuencia cardíaca
basal termine disminuyendo
Si se restringe la definición de receptor a macromoléculas que medien señalización desde el punto de
vista fisiológico, entonces muchos de los fármacos utilizados en terapéutica no consiguen sus efectos a
través de la participación de los mismos. Los mecanismos más comunes que pueden presentarse se
listan a continuación:
Acción de fármacos modificando la acción de enzimas:
La forma más frecuente de acción sobre una función enzimática es la inhibición, la cual puede ser,
principalmente, competitiva o no competitiva, así como de tipo reversible o irreversible. Puede citarse
como ejemplo el uso de inhibidores de la enzima colinesterasa (fisostigmina) en el caso de
intoxicaciones por atropina o el uso de las oximas para restaurar la colinesterasa en la intoxicación por
organofosforados.
A veces la inducción enzimática puede ser necesaria, como ocurre en el caso de neonatos con exceso de
bilirrubina circulante; en estos casos, suele administrarse fenobarbital para “acelerar” artificialmente la
maduración hepática y favorecer la detoxificación de bilirrubina.
Acción mediada por propiedades coligativas:
Implicando la unión del fármaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la
permanencia de los mismos en compartimentos determinados. Diuréticos osmóticos, laxantes, plasma
sanguíneo, albúmina, son agentes que tienden a “atraer” líquido hacia el espacio que ocupan (túbulos
renales, luz intestinal y vasos sanguíneos, respectivamente). También se puede incluir en este grupo el
carbón activado, sustancia que, administrada luego de la ingestión oral de un tóxico, puede
ADSORBERLO, impidiendo su absorción intestinal.
Efectos biológicos dados por interacciones químicas.
En este caso, se producen ciertas interacciones químicas con moléculas presentes en el organismo
que no pueden considerarse como receptores por su naturaleza y/o por su pequeño peso molecular.
Ejemplo: Drogas quelantes como el EDTA, que son capaces de interaccionar con metales pesados
presentes en el organismo (mercurio, plomo, etc.), creando un complejo que usualmente es
excretado.
Efectos biológicos dados por la incorporación de una droga en lugar del metabolito normal
En este caso, el fármaco reemplaza al metabolito habitual, generando un producto que carece de la
funcionalidad que tendría el esperado. Ejemplo: Análogos de las bases nitrogenadas del ADN,
utilizados en la terapia anticancerosa, pues al reemplazar a las bases normales dificultan la replicación
del material genético de las células neoplásicas y, por ende, su replicación celular ulterior
(naturalmente, también causan cierta alteración del metabolismo de células no neoplásicas).
Drogas con propiedades ácido - básicas
El uso de este tipo de fármacos busca alterar la composición del medio interno. Ejemplo: Antiácidos
utilizados en la enfermedad acido - péptica; drogas de uso en la Acidosis (Bicarbonato de Sodio) o
Alcalosis (Cloruro de Amonio); espermaticidas.
Sustitución de sustancias de las cuales el organismo presente déficit
En circunstancias normales, el organismo obtiene todos los nutrientes esenciales a partir de la dieta, si
esta es balanceada; sin embargo, diversas circunstancias fisiológicas (embarazo) o patológicas
(desnutrición) pueden hacer que la disposición de ciertos elementos particulares se haga insuficiente.
Ejemplo: Uso de complejos vitamínicos, o administración de soluciones para rehidratación oral o parenteral; hasta cierto punto, el uso de mezclas enzimáticas pancreáticas (“digestivos”) para aliviar el
malestar causado por un exceso dietario podría caber dentro de este apartado, pues en ese momento al
menos, el organismo presenta un déficit relativo de tales enzimas.
Efecto alostérico
Se refiere a la acción de un fármaco sobre un sitio receptor, diferente del sitio de acción del agonista,
modulando su acción, aunque no bloqueándola o mimificándola. Aunque en sentido estricto no median
señalización celular, su interacción es idéntica a la interacción Droga - Receptor. Ejemplo: El efecto de
las Benzodiacepinas en un sitio alostérico del receptor GABA, logrando facilitar la unión del
transmisor.
Efecto Placebo
Puede definirse como el efecto psicológico, fisiológico o psico - fisiológico de cualquier medicamento
o procedimiento que ocurre a través de mecanismos psicológicos. Desde el punto de vista terapéutico,
se refiere a la mejoría, mediada aparentemente solo por mecanismos psicológicos, del paciente ante la
administración de fármacos o ciertos procedimientos.
El efecto placebo está presente, en mayor o menor grado, en toda intervención terapéutica de la que
el paciente esté consciente. También existe una contraparte al efecto placebo que, antes que
manifestarse como un efecto terapéutico adicional, se opone al deseado; este fenómeno se conoce
como efecto “nocebo”. En el contexto de diversas situaciones clínicas, como en el caso del
tratamiento del dolor perioperatorio, la ansiedad puede ser un factor determinante, por lo cual este
efecto podría denominarse “ansiebo”; en este mismo contexto, puede hablarse tanto de pacientes
que responden al placebo (“placebo - responsivos”) como de pacientes que responden a la ansiedad
(“ansiebo - responsivos”).
Según su naturaleza, los placebos pueden ser inertes o activos. Los placebos inertes o “puros” son
sustancias que no poseen ningún mecanismo farmacológico concebible en el paciente, como por
ejemplo los comprimidos de glucosa que suelen utilizarse en los ensayos clínicos. Los placebos activos
o “impuros” tienen un efecto farmacológico potencial, aunque el mismo no sea necesariamente
específico o necesario para la condición actual del paciente, como podría ser la administración de
vitamina B12 o hierro en ausencia de anemia.
Con frecuencia, se ha considerado que el efecto placebo no es un efecto farmacológico
propiamente dicho; sin embargo, hay evidencias de que los placebos pueden causar cambios fisiológicos reales, que son difíciles de explicar solamente por efectos psicológicos. Por ejemplo,
en ciertos casos relacionados con la analgesia, hay ciertas evidencias de que la administración de
placebos puede llegar modificar la acción de circuitos neuronales semejantes a los afectados por
drogas “activas”, como los opioides; inclusive, se ha observado que la analgesia por placebo puede
llegar a ser bloqueada por naloxona.
Estos últimos resultados son parte de una de las teorías que explica el efecto placebo, que implica
justamente la participación de sistemas endógenos de señalización opioide. Existen, entre otras, dos
teorías adicionales de tipo psicológico, no mutuamente excluyentes: La teoría del reflejo
condicionado (transferencia de sentimientos del pasado a objetos o situaciones del presente) y la
teoría de la expectativa (el paciente tiende a ignorar lo que se opone a lo que espera y a magnificar
lo que confirma sus expectativas). En general, el efecto placebo depende profundamente de
características individuales y de la relación del paciente con el personal de salud. No obstante, se
ha observado también que la presentación del fármaco influye decisivamente en el efecto placebo,
por ejemplo, las administraciones parenterales suelen presentar “mayor efecto” que las orales y el
color de la presentación puede modificar la potencia farmacológica de los placebos como
analgésicos (rojo > azul > verde > amarillo).
Nuevos Mecanismos
En la actualidad, hay ciertos mecanismos de acción que se ensayan con más o menos éxito, como el uso
de de anticuerpos monoclonales y la terapia génica. En la terapia del asma hay posibles ejemplos de
ambos mecanismos: Por una parte, se considera el uso de anticuerpos monoclonales anti - IgE (que
impedirían el efecto de la IgE) y por otro, puede provocarse la atenuación de la expresión de enzimas
y/o de mediadores clave de la etiopatogenia del asma por medio del uso de “oligonucleótidos
antisentido respirables” (libres de adenosina), que bloquearían específicamente la formación de esas
proteínas a nivel del ARN mensajero.
Farmacología Paradójica
En algunos casos, se utilizan fármacos cuyo efecto predecible es aparentemente desfavorable para
la patología que se trata. Así, por ejemplo, parece ilógico el uso de agentes bloqueadores de los
receptores Beta - Adrenérgicos en la Insuficiencia Cardíaca, ya que estos fármacos disminuyen la
contractilidad miocárdica; sin embargo, se ha comprobado que dichos agentes pueden ser útiles en la citada entidad, si bien su acción puede ser bifásica, con mejoría a largo plazo pero con posible
empeoramiento inicial.
De esta manera, el único mecanismo lógico que explicaría esta utilidad implicaría el uso crónico, que
generaría un fenómeno de sensibilización de receptores, el cual implicaría un efecto opuesto al
producido agudamente por el fármaco.
Este tipo de interacción puede llamarse “Farmacología Paradójica” e implica, de manera general, el
sometimiento de un órgano blanco a condiciones de estrés, generando adaptaciones favorables a largo
plazo; sería un fenómeno análogo al ocurrido en la respuesta crónica al ejercicio, que implica someter
al corazón frecuentemente a condiciones “taquicardizantes”, lo cual hace que la frecuencia cardíaca
basal termine disminuyendo
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR
Se hará referencia a los mecanismos por medio de los cuales actúan aquellas moléculas que funcionan
normalmente como receptores en el organismo, generando la transmisión de señales o mensajes.
Proteína Receptora transmembrana, con actividad enzimática intracelular regulada por unión
extracelular del ligando (ver figura): La unión
del fármaco induce cambios en la actividad de la
enzima, cuyo producto es capaz de regular
funciones intracelulares. La insulina, por
ejemplo, causa la fosforilación de enzimas que
controlan la captación de glucosa y
aminoácidos, además de regular el metabolismo
del glucógeno y los triglicéridos.
Proteína Receptora transmembrana, con activación de proteína transductora de la señal: La
unión del agonista modula la acción de una proteína transductora, la cual, a su vez, es la encargada de
llevar la señal. Es de interés notar que este tipo de vías puede comunicarse entre sí (cross - talk), por lo
que se ha comenzado el estudio de fármacos que pudieran ser inhibidores potentes y específicos de las
señales de transducción. A pesar de su mención en este apartado, no quiere decir que la transducción de
la señal mediada por otros tipos de receptores no presente el fenómeno de cross - talk o que no pueda
ser el blanco de los inhibidores de transducción La transmisión básica con este tipo de mecanismo se debe a la interacción de un
receptor de membrana con una proteína
regulatoria, que es la proteína G (ver
figura). Una vez que está activada, la
proteína G cambia la actividad de un
canal iónico o de una enzima, como la
adenilciclasa; el producto de este
cambio es la producción de un segundo
mensajero (se asume que el agonista es
el primer mensajero). Las condiciones necesarias para que una molécula pueda considerarse como un
segundo mensajero son las siguientes:
◊ Su concentración citosólica debe aumentar en respuesta a la unión del primer mensajero.
◊ Debe afectar el metabolismo consistentemente con la acción conocida del primer mensajero.
◊ Mecanismos para su remoción (“off switch”)
◊ Relación causal entre la unión del primer mensajero, los cambios en la concentración de segundo
mensajero y la respuesta fisiológica
Los segundos mensajeros más conocidos son el AMP cíclico y el GMP cíclico
Uso de un conductor iónico
transmembrana cuya apertura sea
dependiente de la unión de un ligando (ver
figura): El paso de iones a través de la
membrana es esencial para la vida de la
célula. Los canales iónicos activados por
receptores usualmente permiten el paso de
iones a favor del gradiente electroquímico,
mientras que el transporte en contra del
gradiente suele ser mediado por
mecanismos enzimáticos de transporte. Un
ejemplo de este tipo de interacción es la de
la transmisión GABAérgica, que permite la apertura mediada por receptores de canales de
cloruro. La siguiente es una breve lista de tipos de canales:
Canales Voltaje - dependientes
◊ Canales de Calcio
◊ Canales de Potasio
◊ Canales Iónicos asociados a Receptores
◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de un mismo complejo proteico
◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de estructuras diferentes
Drogas Liposolubles que actúan sobre
Receptores Intracelulares (ver figura):
Se hará referencia a los mecanismos por medio de los cuales actúan aquellas moléculas que funcionan
normalmente como receptores en el organismo, generando la transmisión de señales o mensajes.
Proteína Receptora transmembrana, con actividad enzimática intracelular regulada por unión
extracelular del ligando (ver figura): La unión
enzima, cuyo producto es capaz de regular
funciones intracelulares. La insulina, por
ejemplo, causa la fosforilación de enzimas que
controlan la captación de glucosa y
aminoácidos, además de regular el metabolismo
del glucógeno y los triglicéridos.
Proteína Receptora transmembrana, con activación de proteína transductora de la señal: La
unión del agonista modula la acción de una proteína transductora, la cual, a su vez, es la encargada de
llevar la señal. Es de interés notar que este tipo de vías puede comunicarse entre sí (cross - talk), por lo
que se ha comenzado el estudio de fármacos que pudieran ser inhibidores potentes y específicos de las
señales de transducción. A pesar de su mención en este apartado, no quiere decir que la transducción de
la señal mediada por otros tipos de receptores no presente el fenómeno de cross - talk o que no pueda
ser el blanco de los inhibidores de transducción La transmisión básica con este tipo de mecanismo se debe a la interacción de un
receptor de membrana con una proteína
figura). Una vez que está activada, la
proteína G cambia la actividad de un
canal iónico o de una enzima, como la
adenilciclasa; el producto de este
cambio es la producción de un segundo
mensajero (se asume que el agonista es
el primer mensajero). Las condiciones necesarias para que una molécula pueda considerarse como un
segundo mensajero son las siguientes:
◊ Su concentración citosólica debe aumentar en respuesta a la unión del primer mensajero.
◊ Debe afectar el metabolismo consistentemente con la acción conocida del primer mensajero.
◊ Mecanismos para su remoción (“off switch”)
◊ Relación causal entre la unión del primer mensajero, los cambios en la concentración de segundo
mensajero y la respuesta fisiológica
Los segundos mensajeros más conocidos son el AMP cíclico y el GMP cíclico
Uso de un conductor iónico
transmembrana cuya apertura sea
dependiente de la unión de un ligando (ver
membrana es esencial para la vida de la
célula. Los canales iónicos activados por
receptores usualmente permiten el paso de
iones a favor del gradiente electroquímico,
mientras que el transporte en contra del
gradiente suele ser mediado por
mecanismos enzimáticos de transporte. Un
ejemplo de este tipo de interacción es la de
la transmisión GABAérgica, que permite la apertura mediada por receptores de canales de
cloruro. La siguiente es una breve lista de tipos de canales:
Canales Voltaje - dependientes
◊ Canales de Calcio
◊ Canales de Potasio
◊ Canales Iónicos asociados a Receptores
◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de un mismo complejo proteico
◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de estructuras diferentes
Drogas Liposolubles que actúan sobre
Receptores Intracelulares (ver figura):
RECEPTORES Fármacos
RECEPTORES.
Naturaleza
Según la IUPHAR, la definición es operativa, sobre la base de una macromolécula celular (o un
ensamblaje de las mismas), que se relacionan directa o indirectamente, de manera específica, con la
señalización química entre y dentro de las células. Se asume que la combinación de la hormona,
neurotransmisor, droga, o mensajero celular con sus respectivos receptores llevaría a un cambio de la
función celular. De esta manera no se clasifican sitios aislados sin función. Además, un receptor puede
formarse de diversas partes, que se conocen como subunidades; estas subunidades pueden unirse de
maneras muy diversas in vitro, pero la IUPHAR se dirige más al estudio de las combinaciones más probables, in vivo. La región macromolecular que une al ligando se conoce como sitio de
reconocimiento, o sitio ortostérico del receptor; mientras que las sustancias diferentes podrían unirse a
esos sitios pimarios o hacerlo en otras localicaciones, que serían sitios secundarios o Alostéricos,
La mayor parte de los receptores son proteínas. Esto se debe, probablemente a que las cualidades de los
aminoácidos le dan a estas macromoléculas una gran diversidad, con múltiples posibilidades de
interacción. Este grupo incluiría, aparte de moléculas que son propiamente receptoras de sustancias
endógenas (mediadores de señalización celular), enzimas importantes de vías metabólicas, proteínas
transportadoras, proteínas estructurales, etc. Cabe destacar, sin embargo, la potencial existencia de
receptores farmacológicos químicamente diferentes a las proteínas, como lo son los ácidos nucleicos.
Sitios celulares de acción
Están determinados por la localización y la capacidad funcional de los receptores con los que la droga
interactúa y la concentración de la droga a la cual el receptor debe ser expuesto. El sitio más común es
la localización en la membrana citoplasmática, aunque también hay receptores en otras localizaciones,
como por ejemplo en el núcleo celular (receptores a esteroides).
Fuerzas de unión en el Complejo Fármaco - Receptor
Existen tres formas fundamentales de unión entre especies químicas (receptor y fármaco), de las cuales
solamente las dos primeras tienen interés farmacológico:
I. Unión no Covalente: Son uniones mediadas por fuerzas de interacción relativamente débiles, que
sin embargo, deben ser suficientemente estables en su conjunto como para permitir que el efecto
ocurra. Es conveniente porque facilita el cese del efecto farmacológico y puede producirse por:
◊ Uniones Iónicas. ◊ Uniones de van der Waals.
◊ Puentes de Hidrógeno. ◊ Efecto hidrofóbico.
II. Unión Covalente: Se refiere a las uniones que son mediadas por la compartición de electrones entre
átomos adyacentes. Es una unión fuerte, poco reversible en condiciones biológicas. Aunque no es
muy frecuente en Farmacología, puede ser deseable en ciertas condiciones especiales en las que se
requiera de una larga duración del efecto. El Enlace covalente puede ser polar o no polar;
coordinado o dativo.
III. Unión Metálica
Naturaleza
Según la IUPHAR, la definición es operativa, sobre la base de una macromolécula celular (o un
ensamblaje de las mismas), que se relacionan directa o indirectamente, de manera específica, con la
señalización química entre y dentro de las células. Se asume que la combinación de la hormona,
neurotransmisor, droga, o mensajero celular con sus respectivos receptores llevaría a un cambio de la
función celular. De esta manera no se clasifican sitios aislados sin función. Además, un receptor puede
formarse de diversas partes, que se conocen como subunidades; estas subunidades pueden unirse de
maneras muy diversas in vitro, pero la IUPHAR se dirige más al estudio de las combinaciones más probables, in vivo. La región macromolecular que une al ligando se conoce como sitio de
reconocimiento, o sitio ortostérico del receptor; mientras que las sustancias diferentes podrían unirse a
esos sitios pimarios o hacerlo en otras localicaciones, que serían sitios secundarios o Alostéricos,
La mayor parte de los receptores son proteínas. Esto se debe, probablemente a que las cualidades de los
aminoácidos le dan a estas macromoléculas una gran diversidad, con múltiples posibilidades de
interacción. Este grupo incluiría, aparte de moléculas que son propiamente receptoras de sustancias
endógenas (mediadores de señalización celular), enzimas importantes de vías metabólicas, proteínas
transportadoras, proteínas estructurales, etc. Cabe destacar, sin embargo, la potencial existencia de
receptores farmacológicos químicamente diferentes a las proteínas, como lo son los ácidos nucleicos.
Sitios celulares de acción
Están determinados por la localización y la capacidad funcional de los receptores con los que la droga
interactúa y la concentración de la droga a la cual el receptor debe ser expuesto. El sitio más común es
la localización en la membrana citoplasmática, aunque también hay receptores en otras localizaciones,
como por ejemplo en el núcleo celular (receptores a esteroides).
Fuerzas de unión en el Complejo Fármaco - Receptor
Existen tres formas fundamentales de unión entre especies químicas (receptor y fármaco), de las cuales
solamente las dos primeras tienen interés farmacológico:
I. Unión no Covalente: Son uniones mediadas por fuerzas de interacción relativamente débiles, que
sin embargo, deben ser suficientemente estables en su conjunto como para permitir que el efecto
ocurra. Es conveniente porque facilita el cese del efecto farmacológico y puede producirse por:
◊ Uniones Iónicas. ◊ Uniones de van der Waals.
◊ Puentes de Hidrógeno. ◊ Efecto hidrofóbico.
II. Unión Covalente: Se refiere a las uniones que son mediadas por la compartición de electrones entre
átomos adyacentes. Es una unión fuerte, poco reversible en condiciones biológicas. Aunque no es
muy frecuente en Farmacología, puede ser deseable en ciertas condiciones especiales en las que se
requiera de una larga duración del efecto. El Enlace covalente puede ser polar o no polar;
coordinado o dativo.
III. Unión Metálica
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD ESTEREOSELECTIVIDAD
RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD. ESTEREOSELECTIVIDAD
De las formas de unión que se han mencionado, puede inferirse que para que la asociación entre un
receptor y su ligando pueda darse, deben existir en ellos ciertos grupos químicos dispuestos de tal
forma que puedan llegar a interactuar, es decir, se requiere que la estructura química de ambas
moléculas en el sitio de unión sea complementaria (ver Farmacodinámica; primera figura). Esto es lo
que el alemán Emil Fischer llamó el Modelo de la Llave y la Cerradura, por considerar que la
complementaridad existente era análoga a la que debía haber entre un receptor y la droga que se le une.
Es de destacar con respecto a los aspectos citados que hasta hace relativamente poco había una
tendencia a comercializar los fármacos quirales bajo la forma de mezclas racémicas, pero en la
actualidad esto solo se hace cuando se comprueba que ambas formas son totalmente equivalentes desde
el punto de vista farmacológico, lo que rara vez es cierto. De hecho, la toxicidad y hasta las
farmacocinética de un enantiómero determinado pueden ser muy diferentes de las de otro.
De las formas de unión que se han mencionado, puede inferirse que para que la asociación entre un
receptor y su ligando pueda darse, deben existir en ellos ciertos grupos químicos dispuestos de tal
forma que puedan llegar a interactuar, es decir, se requiere que la estructura química de ambas
moléculas en el sitio de unión sea complementaria (ver Farmacodinámica; primera figura). Esto es lo
que el alemán Emil Fischer llamó el Modelo de la Llave y la Cerradura, por considerar que la
complementaridad existente era análoga a la que debía haber entre un receptor y la droga que se le une.
Es de destacar con respecto a los aspectos citados que hasta hace relativamente poco había una
tendencia a comercializar los fármacos quirales bajo la forma de mezclas racémicas, pero en la
actualidad esto solo se hace cuando se comprueba que ambas formas son totalmente equivalentes desde
el punto de vista farmacológico, lo que rara vez es cierto. De hecho, la toxicidad y hasta las
farmacocinética de un enantiómero determinado pueden ser muy diferentes de las de otro.
Mecanismos Moleculares de Acción de los Fármacos
Los efectos de los fármacos son el resultado de sus relaciones con las moléculas corporales,
generalmente de una manera muy específica, por su interacción con un determinado tipo de molécula
(o grupo de ellas), que se considerarían entonces como receptores farmacológicos. La importancia
práctica del concepto de Receptor puede sintetizarse en los siguientes aspectos:
a) Determina las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos.
b) Explica la selectividad tanto de la acción farmacológica que depende de ellos como de la interacción
con los fármacos a los que se ligan.
c) Modulan las acciones de los antagonistas y de los agonistas farmacológicos, definiéndose los
primeros como las moléculas capaces de unirse al receptor sin alterar directamente su función, que
sería alterada solo en el sentido de que no ocurriría. En contraposición, los agonistas son fármacos
que determinan un cambio, mediado por su previa unión, de las funciones ligadas al receptor,
incluyendo aquellas sustancias que en el organismo se unan normalmente al receptor. Como se
indicó en el capítulo anterior, no todos los agonistas generan estimulación de receptores, habiendo
un grupo especial que es capaz de disminuir la actividad ligada a los mismos (agonistas inversos).
generalmente de una manera muy específica, por su interacción con un determinado tipo de molécula
(o grupo de ellas), que se considerarían entonces como receptores farmacológicos. La importancia
práctica del concepto de Receptor puede sintetizarse en los siguientes aspectos:
a) Determina las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos.
b) Explica la selectividad tanto de la acción farmacológica que depende de ellos como de la interacción
con los fármacos a los que se ligan.
c) Modulan las acciones de los antagonistas y de los agonistas farmacológicos, definiéndose los
primeros como las moléculas capaces de unirse al receptor sin alterar directamente su función, que
sería alterada solo en el sentido de que no ocurriría. En contraposición, los agonistas son fármacos
que determinan un cambio, mediado por su previa unión, de las funciones ligadas al receptor,
incluyendo aquellas sustancias que en el organismo se unan normalmente al receptor. Como se
indicó en el capítulo anterior, no todos los agonistas generan estimulación de receptores, habiendo
un grupo especial que es capaz de disminuir la actividad ligada a los mismos (agonistas inversos).
Farmacodinámica. diagramas
Algunos de los diagramas más importantes para la estadística son el diagrama en árbol, el de
dispersión, el de áreas o superficies, el de bandas, el de
barras, el de bloques, el circular (polar o no), el de puntos, el
de tallo y, muy especialmente, los histogramas.
Básicamente, un histograma se emplea para ilustrar
muestras continuas agrupadas en intervalos; en otras
palabras, es la distribución de frecuencias de una variable
continua (en teoría este tipo de variable puede tener
cualquier valor, pero en la práctica eso es muy raro). Lo importante del histograma es que el área
ubicada en cada columna es proporcional al número de casos en dicha columna. Así se tiene, por
ejemplo, el gráfico adjunto, que muestra la inflación de 1996: Aún si no se conoce el valor exacto,
puede apreciarse claramente el pico inflacionario en el mes de Mayo. Un histograma bien hecho no
lleva espacio entre las columnas, ya que se presupone que el paso de una categoría a otra es instantáneo
(el límite del intervalo es la marca de clase). Si se unen los puntos medios de los rectángulos obtenidos de un histograma, puede obtener un gráfico equivalente, conocido como polígono de frecuencias, tal y
como lo muestra la segunda figura.
dispersión, el de áreas o superficies, el de bandas, el de
de tallo y, muy especialmente, los histogramas.
Básicamente, un histograma se emplea para ilustrar
muestras continuas agrupadas en intervalos; en otras
palabras, es la distribución de frecuencias de una variable
continua (en teoría este tipo de variable puede tener
cualquier valor, pero en la práctica eso es muy raro). Lo importante del histograma es que el área
ubicada en cada columna es proporcional al número de casos en dicha columna. Así se tiene, por
ejemplo, el gráfico adjunto, que muestra la inflación de 1996: Aún si no se conoce el valor exacto,
puede apreciarse claramente el pico inflacionario en el mes de Mayo. Un histograma bien hecho no
lleva espacio entre las columnas, ya que se presupone que el paso de una categoría a otra es instantáneo
(el límite del intervalo es la marca de clase). Si se unen los puntos medios de los rectángulos obtenidos de un histograma, puede obtener un gráfico equivalente, conocido como polígono de frecuencias, tal y
como lo muestra la segunda figura.
EL TÉRMINO FARMACODINÁMICA EN CONTEXTOS ESPECIALES
EL TÉRMINO FARMACODINÁMICA EN CONTEXTOS ESPECIALES
En contextos específicos de la farmacología puede darse el término Farmacodinámica un significado
más restringido o más amplio, propio de cada campo especial; dos ejemplos respectivos de cada caso
son los siguientes:
- Farmacodinámica del Desarrollo: Es el estudio las capacidades funcionales, de cómo se desarrollan
a lo largo del curso de la vida y cómo este proceso afecta las respuestas a los agentes psicotrópicos.
- Farmacodinámica Antimicrobiana: Evaluación de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos con
base en la relación entre su concentración plasmática del antibiótico y la Concentración Mínima
Inhibitoria para el microoganismo específico; esta eficacia puede ser dependiente del tiempo o de la
concentración de cada agente, que son parámetros de determinación farmacocinética (cuando la
acción depende de ambos factores, se dice que la misma está determinada por la exposición total al
fármaco, que se mide por otro parámetro farmacocinético que se conoce como Área bajo la Curva).
En contextos específicos de la farmacología puede darse el término Farmacodinámica un significado
más restringido o más amplio, propio de cada campo especial; dos ejemplos respectivos de cada caso
son los siguientes:
- Farmacodinámica del Desarrollo: Es el estudio las capacidades funcionales, de cómo se desarrollan
a lo largo del curso de la vida y cómo este proceso afecta las respuestas a los agentes psicotrópicos.
- Farmacodinámica Antimicrobiana: Evaluación de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos con
base en la relación entre su concentración plasmática del antibiótico y la Concentración Mínima
Inhibitoria para el microoganismo específico; esta eficacia puede ser dependiente del tiempo o de la
concentración de cada agente, que son parámetros de determinación farmacocinética (cuando la
acción depende de ambos factores, se dice que la misma está determinada por la exposición total al
fármaco, que se mide por otro parámetro farmacocinético que se conoce como Área bajo la Curva).
VENTANA TERAPÉUTICA
VENTANA TERAPÉUTICA
Considerando los conocimientos adquiridos al estudiar la curva cuantal, debe reconocerse que la misma
no es útil solamente graficar efectos medicamentosos, sino también para representar aquellos efectos
que pueda considerarse como
reacciones adversas y por lo tanto,
podrían ser útiles al elegir el patrón
de dosificación para un paciente
determinado. Desde el punto de
vista de la práctica clínica, puede
que este concepto no sea de tanto
interés o importancia como otros,
pero vale la pena hacer mención al
mismo: Se trata de la “Ventana
Terapéutica”, que no es más que el
rango de dosis en el que un paciente dado retiene la eficacia de la droga administrada sin demostrar
efectos adversos importantes, como muestra la figura adjunta. Se puede observar que la zona a rayas
conforma la “ventana terapéutica”, y que es un concepto análogo al definido como “rango terapéutico”.
Es importante destacar que no siempre las drogas se usan dentro de ese límite de dosis, porque el efecto
tóxico bien podría ser banal en comparación con el efecto terapéutico que se busca.
Considerando los conocimientos adquiridos al estudiar la curva cuantal, debe reconocerse que la misma
no es útil solamente graficar efectos medicamentosos, sino también para representar aquellos efectos
que pueda considerarse como
reacciones adversas y por lo tanto,
de dosificación para un paciente
determinado. Desde el punto de
vista de la práctica clínica, puede
que este concepto no sea de tanto
interés o importancia como otros,
pero vale la pena hacer mención al
mismo: Se trata de la “Ventana
Terapéutica”, que no es más que el
rango de dosis en el que un paciente dado retiene la eficacia de la droga administrada sin demostrar
efectos adversos importantes, como muestra la figura adjunta. Se puede observar que la zona a rayas
conforma la “ventana terapéutica”, y que es un concepto análogo al definido como “rango terapéutico”.
Es importante destacar que no siempre las drogas se usan dentro de ese límite de dosis, porque el efecto
tóxico bien podría ser banal en comparación con el efecto terapéutico que se busca.
MODELOS FARMACODINÁMICOS
La farmacodinámica debe considerarse hoy en día como una disciplina científica, con bases que pueden
estudiarse desde el punto de vista matemático. Este estudio facilita el desarrollo de nuevos fármacos y
debe basarse en la comprensión de las modificaciones causadas por los fármacos sobre los mecanismos
fisiológicos. Uniendo este estudio al de la farmacocinética, se genera no solo la posibilidad de determinar con mayor certeza aspectos del mecanismo de acción de las drogas, sino también la de
predecir respuestas ante condiciones variables y deducir la existencia de determinantes aún
desconocidos de cada efecto farmacológico.
La conjunción de los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos lleva a la disciplina conocida
como Modelaje FC/FD (PK/PD Modeling), que es vital en prácticamente todas las fases del desarrollo
moderno de nuevos fármacos.
Un modelo FC/FD debe incluir datos farmacocinéticos, que suelen obtenerse con cierta facilidad a
partir de principios sencillos, como por ejemplo los principios de difusión de Fick o la ecuación de
Michaelis - Menten; los parámetros farmacodinámicos son mucho más difíciles de obtener, dada la
extraordinaria complejidad y variedad de los posibles mecanismos de acción de los fármacos. Los
modelos FC/FD abarcan desde la descripción de procesos sencillos, como los “efectos directos”
(correlación lineal del efecto con el logaritmo de la dosis) hasta la evaluación de fenómenos mucho
más complicados, como la transducción de señales a través de segundos y terceros mensajeros.
estudiarse desde el punto de vista matemático. Este estudio facilita el desarrollo de nuevos fármacos y
debe basarse en la comprensión de las modificaciones causadas por los fármacos sobre los mecanismos
fisiológicos. Uniendo este estudio al de la farmacocinética, se genera no solo la posibilidad de determinar con mayor certeza aspectos del mecanismo de acción de las drogas, sino también la de
predecir respuestas ante condiciones variables y deducir la existencia de determinantes aún
desconocidos de cada efecto farmacológico.
La conjunción de los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos lleva a la disciplina conocida
como Modelaje FC/FD (PK/PD Modeling), que es vital en prácticamente todas las fases del desarrollo
moderno de nuevos fármacos.
Un modelo FC/FD debe incluir datos farmacocinéticos, que suelen obtenerse con cierta facilidad a
partir de principios sencillos, como por ejemplo los principios de difusión de Fick o la ecuación de
Michaelis - Menten; los parámetros farmacodinámicos son mucho más difíciles de obtener, dada la
extraordinaria complejidad y variedad de los posibles mecanismos de acción de los fármacos. Los
modelos FC/FD abarcan desde la descripción de procesos sencillos, como los “efectos directos”
(correlación lineal del efecto con el logaritmo de la dosis) hasta la evaluación de fenómenos mucho
más complicados, como la transducción de señales a través de segundos y terceros mensajeros.
lunes, 19 de octubre de 2015
AGONISMO INVERSO
AGONISMO INVERSO
Según las explicaciones más aceptadas, este fenómeno depende de dos factores:
- La presencia de actividad constitutiva en el receptor, es decir, que depende del hecho de que cierto
número de receptores pueda presentarse activado espontáneamente en ausencia de su ligando
- Existencia de al menos dos conformaciones diferentes del receptor, siendo una su forma activada y
la otra la forma inactiva, las cuales fisiológicamente están en equilibrio.
Una pequeña fracción del receptor estaría siempre en conformación activada en ausencia del
ligando, por lo que habría una pequeña actividad basal. El agonista inverso se une al sitio activo y
genera cambios del receptor hacia la forma no - activa, desplazando el equilibrio y causando una
reducción neta de la forma constitutivamente activa; así, la unión del agonista inverso genera un
efecto opuesto al del agonista convencional y además tiende a impedir la unión del mismo (pues
ocupa el sitio activo).
En la figura se observa como la unión del agonista inverso tiene a generar un efecto opuesto al de un
agonista clásico, pudiendo incluso desaparecer por completo la actividad constitutiva de un receptor.
Nótese que este tipo de respuesta difiere de la generada por los antagonistas puros, los cuales,
simplemente, ocuparían el sitio de unión de cualquier estado conformacional, sin causar modificación
alguna; así pues, la unión de un antagonista tiene un efecto aparente igual a 0, pero no debería afectar la
actividad constitutiva del receptor. En algunos casos, se ha llegado a usar los términos eficacia negativa
y actividad intrínseca negativa para describir la acción de los agonistas inversos.
Aunque la importancia funcional del agonismo inverso es aún desconocida, parece haber casos de
agonistas inversos endógenos en los sistemas de receptores cannabinoides y de melanocortina; desde el
punto de vista patológico, parece haber ciertos productos microbianos que funcionan como agonistas
inversos. Desde el punto de vista farmacológico, este fenómeno puede representar mucho más que una
simple curiosidad, pues se puede suponer que los mismos sean más eficaces que los antagonistas para
reducir una función orgánica: Un antagonista lleva la función hacia su tono basal, con una pequeña
actividad constitutiva remanente, mientras que un agonista inverso puede hacer desaparecer por
completo toda la función. Así como hay agonistas parciales, también pueden existir agonistas inversos
parciales, que disminuirían la actividad constitutiva de un receptor sin eliminarla por completo; de la
misma manera, se ha descrito la posible existencia de antagonistas inversos.
Dado que las fuerzas termodinámicas que gobiernan la unión de un ligando y un receptor son siempre
las mismas, teóricamente el agonismo inverso, sobre todo de tipo parcial, debería ser mucho más
frecuente que el antagonismo clásico o antagonismo neutral. Esta suposición obedece a dos razones
principales:
- En primer lugar, es muy improbable que un ligando no afecte, aunque sea mínimamente, la
conformación del receptor al que se une,
- Aún si lo anterior ocurriera, resulta muy improbable que un ligando cualquiera reconozca como
idénticas a todas las posibles conformaciones de un mismo receptor, de las cuales probablemente
haya más de dos formas, como resultado de las diversas interacciones que pueden ocurrir
(dimerización, oligomerización, internalización, interacción con proteínas citosólicas o
plasmalémicas, etc.).
De esta manera, es muy probable que la gran mayoría de los ligandos conocidos hasta la fecha como
antagonistas sean en verdad agonistas inversos parciales o agonistas parciales de muy baja eficacia y
que el antagonismo neutral “verdadero” sea muy raro o incluso inexistente, si se restringe la definición
solamente a aquellos agentes que tengan una eficacia exactamente igual a 0.
En una reciente revisión relacionada con receptores ligados a proteína G, se encontró que de 380 pares
antagonista/receptor, solamente en 15 % de las interacciones estudiadas podía considerarse al ligando
como un antagonista neutral, mientras que en los demás casos se trataba de ligandos que podían ser
considerados realmente como agonistas inversos (n = 322).
Existen fármacos capaces de generar diferentes respuestas, desde agonismo directo completo hasta
agonismo inverso completo, dependiendo de la actividad constitutiva del sistema: Si es alta, funcionan
como agonistas inversos, si es baja, funcionan como agonistas directos. Estos fármacos se conocen
como agonistas proteanos.
Según las explicaciones más aceptadas, este fenómeno depende de dos factores:
- La presencia de actividad constitutiva en el receptor, es decir, que depende del hecho de que cierto
número de receptores pueda presentarse activado espontáneamente en ausencia de su ligando
- Existencia de al menos dos conformaciones diferentes del receptor, siendo una su forma activada y
la otra la forma inactiva, las cuales fisiológicamente están en equilibrio.
Una pequeña fracción del receptor estaría siempre en conformación activada en ausencia del
ligando, por lo que habría una pequeña actividad basal. El agonista inverso se une al sitio activo y
genera cambios del receptor hacia la forma no - activa, desplazando el equilibrio y causando una
reducción neta de la forma constitutivamente activa; así, la unión del agonista inverso genera un
efecto opuesto al del agonista convencional y además tiende a impedir la unión del mismo (pues
ocupa el sitio activo).
agonista clásico, pudiendo incluso desaparecer por completo la actividad constitutiva de un receptor.
Nótese que este tipo de respuesta difiere de la generada por los antagonistas puros, los cuales,
simplemente, ocuparían el sitio de unión de cualquier estado conformacional, sin causar modificación
alguna; así pues, la unión de un antagonista tiene un efecto aparente igual a 0, pero no debería afectar la
actividad constitutiva del receptor. En algunos casos, se ha llegado a usar los términos eficacia negativa
y actividad intrínseca negativa para describir la acción de los agonistas inversos.
Aunque la importancia funcional del agonismo inverso es aún desconocida, parece haber casos de
agonistas inversos endógenos en los sistemas de receptores cannabinoides y de melanocortina; desde el
punto de vista patológico, parece haber ciertos productos microbianos que funcionan como agonistas
inversos. Desde el punto de vista farmacológico, este fenómeno puede representar mucho más que una
simple curiosidad, pues se puede suponer que los mismos sean más eficaces que los antagonistas para
reducir una función orgánica: Un antagonista lleva la función hacia su tono basal, con una pequeña
actividad constitutiva remanente, mientras que un agonista inverso puede hacer desaparecer por
completo toda la función. Así como hay agonistas parciales, también pueden existir agonistas inversos
parciales, que disminuirían la actividad constitutiva de un receptor sin eliminarla por completo; de la
misma manera, se ha descrito la posible existencia de antagonistas inversos.
Dado que las fuerzas termodinámicas que gobiernan la unión de un ligando y un receptor son siempre
las mismas, teóricamente el agonismo inverso, sobre todo de tipo parcial, debería ser mucho más
frecuente que el antagonismo clásico o antagonismo neutral. Esta suposición obedece a dos razones
principales:
- En primer lugar, es muy improbable que un ligando no afecte, aunque sea mínimamente, la
conformación del receptor al que se une,
- Aún si lo anterior ocurriera, resulta muy improbable que un ligando cualquiera reconozca como
idénticas a todas las posibles conformaciones de un mismo receptor, de las cuales probablemente
haya más de dos formas, como resultado de las diversas interacciones que pueden ocurrir
(dimerización, oligomerización, internalización, interacción con proteínas citosólicas o
plasmalémicas, etc.).
De esta manera, es muy probable que la gran mayoría de los ligandos conocidos hasta la fecha como
antagonistas sean en verdad agonistas inversos parciales o agonistas parciales de muy baja eficacia y
que el antagonismo neutral “verdadero” sea muy raro o incluso inexistente, si se restringe la definición
solamente a aquellos agentes que tengan una eficacia exactamente igual a 0.
En una reciente revisión relacionada con receptores ligados a proteína G, se encontró que de 380 pares
antagonista/receptor, solamente en 15 % de las interacciones estudiadas podía considerarse al ligando
como un antagonista neutral, mientras que en los demás casos se trataba de ligandos que podían ser
considerados realmente como agonistas inversos (n = 322).
Existen fármacos capaces de generar diferentes respuestas, desde agonismo directo completo hasta
agonismo inverso completo, dependiendo de la actividad constitutiva del sistema: Si es alta, funcionan
como agonistas inversos, si es baja, funcionan como agonistas directos. Estos fármacos se conocen
como agonistas proteanos.
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
Se puede definir el término Antagonista como el de una molécula que se une al receptor sin inducir en
él la producción de la función a la que está destinado (sin activarlo; en otras palabras, sin cambiar su
conformación); por tanto, la acción
de un antagonista sería simplemente
la de impedir la unión del agonista
endógeno.
Según el tipo de unión al receptor,
hay dos tipos de antagonista: Si
ocupan el sitio de unión del agonista
se trata de antagonistas competitivos;
si ocupan otros sitios del complejo receptor, se trata de antagonistas no competitivos (ver figura
inicial).
En el primero de los casos, es posible que el agonista en concentraciones relativamente altas (y en
función de la Ley de Acción de Masas) pueda llegar a desplazar al antagonista, permitiendo que la
función a fin de cuentas pueda presentarse; sin embargo el logro de esta función se da a expensas de
dificultad mucho mayor que la habitual.
Puede deducirse entonces que estas drogas actúan sobre la potencia aparente de un fármaco
(reduciéndola), sin alterar la eficacia, puesto que el efecto máximo aún puede ser alcanzado (aún
cuando sólo es a dosis mucho mayores del agonista que las requeridas habitualmente). Esta posibilidad
de que se pueda alcanzar aún el efecto máximo hace que este antagonismo también se conozca como
antagonismo superable. A estos antagonistas también se les conoce como antagonistas neutrales, para
diferenciarlos de los agonistas parciales.
Los antagonistas no competitivos, al situarse en otro sitio del receptor, no pueden ser desplazados por
el agonista, por lo que el efecto antagónico persistiría aún en la presencia de concentraciones elevadas
del ligando endógeno. Por esta razón, a este tipo de antagonismo también se le suele conocer como
antagonismo no superable.
Es posible cuantificar la capacidad de un antagonista competitivo, por medio de un índice conocido
como POTENCIA ANTAGÓNICA (pAx), que no es más que el logaritmo negativo de la concentración del
antagonista que se precisa para hacer que, para lograr un efecto dado, se requiera una dosis de agonista
x veces mayor que la requerida para ese mismo efecto en ausencia del antagonista. El siguiente ejemplo
aclara un poco el concepto:
Supóngase una interacción en la cual un agonista, a dosis de 4 mg/Kg de peso, pueda inducir un efecto
dado; si agregamos un antagonista cuya pA2 (x = 2) sea de - 1 {antilog ( - ( - 1)] = 10)}, quiere decir
que, en presencia de 10 mg/Kg de antagonista se requiere de 2 veces la concentración de agonista (8 en
lugar de 4 mg/Kg) para lograr el mismo efecto anterior. Un segundo antagonista con pA2 de 0 indica
que se requiere {antilog ( - (0)] = 1)} de 1 mg para lograr el mismo efecto mencionado. Se observa,
pues, que cuanto mayor es el valor de pA2, menor es la cantidad de antagonista requerido para causar
inhibición (y, por ende, sería mayor la Potencia Antagónica). La pA2 es la medida más usada porque la
misma representa una estimación de la afinidad del antagonista por el receptor implicado.
Cabe destacar que se han mencionado mecanismos de acción de antagonistas que actúan a nivel de un
determinado receptor, lo cual corresponde a la definición estricta de antagonismo; sin embargo, es
posible el uso de fármacos que puedan generar un efecto opuesto por medio de un mecanismo no
asociado al receptor que media la función que se desea modificar (agonistas muscarínicos respecto a la función adrenérgica, por ejemplo); en este caso, la interacción que se produce es conocida como
Antagonismo Funcional o Fisiológico.
él la producción de la función a la que está destinado (sin activarlo; en otras palabras, sin cambiar su
conformación); por tanto, la acción
de un antagonista sería simplemente
la de impedir la unión del agonista
Según el tipo de unión al receptor,
hay dos tipos de antagonista: Si
ocupan el sitio de unión del agonista
se trata de antagonistas competitivos;
si ocupan otros sitios del complejo receptor, se trata de antagonistas no competitivos (ver figura
inicial).
En el primero de los casos, es posible que el agonista en concentraciones relativamente altas (y en
función de la Ley de Acción de Masas) pueda llegar a desplazar al antagonista, permitiendo que la
función a fin de cuentas pueda presentarse; sin embargo el logro de esta función se da a expensas de
dificultad mucho mayor que la habitual.
Puede deducirse entonces que estas drogas actúan sobre la potencia aparente de un fármaco
(reduciéndola), sin alterar la eficacia, puesto que el efecto máximo aún puede ser alcanzado (aún
cuando sólo es a dosis mucho mayores del agonista que las requeridas habitualmente). Esta posibilidad
de que se pueda alcanzar aún el efecto máximo hace que este antagonismo también se conozca como
antagonismo superable. A estos antagonistas también se les conoce como antagonistas neutrales, para
diferenciarlos de los agonistas parciales.
Los antagonistas no competitivos, al situarse en otro sitio del receptor, no pueden ser desplazados por
el agonista, por lo que el efecto antagónico persistiría aún en la presencia de concentraciones elevadas
del ligando endógeno. Por esta razón, a este tipo de antagonismo también se le suele conocer como
antagonismo no superable.
Es posible cuantificar la capacidad de un antagonista competitivo, por medio de un índice conocido
como POTENCIA ANTAGÓNICA (pAx), que no es más que el logaritmo negativo de la concentración del
antagonista que se precisa para hacer que, para lograr un efecto dado, se requiera una dosis de agonista
x veces mayor que la requerida para ese mismo efecto en ausencia del antagonista. El siguiente ejemplo
aclara un poco el concepto:
Supóngase una interacción en la cual un agonista, a dosis de 4 mg/Kg de peso, pueda inducir un efecto
dado; si agregamos un antagonista cuya pA2 (x = 2) sea de - 1 {antilog ( - ( - 1)] = 10)}, quiere decir
que, en presencia de 10 mg/Kg de antagonista se requiere de 2 veces la concentración de agonista (8 en
lugar de 4 mg/Kg) para lograr el mismo efecto anterior. Un segundo antagonista con pA2 de 0 indica
que se requiere {antilog ( - (0)] = 1)} de 1 mg para lograr el mismo efecto mencionado. Se observa,
pues, que cuanto mayor es el valor de pA2, menor es la cantidad de antagonista requerido para causar
inhibición (y, por ende, sería mayor la Potencia Antagónica). La pA2 es la medida más usada porque la
misma representa una estimación de la afinidad del antagonista por el receptor implicado.
Cabe destacar que se han mencionado mecanismos de acción de antagonistas que actúan a nivel de un
determinado receptor, lo cual corresponde a la definición estricta de antagonismo; sin embargo, es
posible el uso de fármacos que puedan generar un efecto opuesto por medio de un mecanismo no
asociado al receptor que media la función que se desea modificar (agonistas muscarínicos respecto a la función adrenérgica, por ejemplo); en este caso, la interacción que se produce es conocida como
Antagonismo Funcional o Fisiológico.
SINERGISMO FARMACOLÓGICO
SINERGISMO FARMACOLÓGICO
Las interacciones entre dos fármacos no siempre implican disminución del efecto de uno de ellos.
Si la respuesta se favorece en lugar de inhibirse, se obtiene el SINERGISMO, que muestra dos
posibilidades básicas:
Sinergismo de Suma: Producido cuando dos fármacos implicados en una respuesta tienen actividad por
sí solos, la cual se suma al estar ambos presentes, produciendo un efecto que es la SUMA de los
individuales. Generalmente se da si los mecanismos de acción de cada droga son diferentes.
Ejemplo: El uso conjunto de agonistas adrenérgicos y antagonistas muscarínicos: Producen taquicardia,
manifestada más intensamente en presencia de ambos (suma de efectos). La suma verdadera de los
efectos rara vez se observa, pues depende de la capacidad máxima de respuesta del tejido involucrado,
pues una vez alcanzada la misma, la respuesta no puede ser ulteriormente aumentada.
Sinergismo de Potenciación: Se considera que solamente uno de los fármacos presenta actividad
intrínseca, es decir que es capaz de producir el efecto; el otro fármaco es capaz de “ayudar” a que ese
efecto se realice con mayor facilidad, pero de por sí, no posee actividad.
Ejemplo: Uso de penicilinas en conjunto con inhibidores de las betalactamasas existen bacterias
capaces de producir estas enzimas, las cuales hidrolizan a las penicilinas, impidiendo su efecto; si se
administra un inhibidor de dichas enzimas aisladamente, no se apreciará un efecto notable, sin
embargo, estas sustancia serán capaces de hacer que las penicilinas actúen más favorablemente, puesto
que no se verán destruidas.
El sinergismo de fármacos no solo ocurre en relación con su actividad terapéutica, sino que también
puede haber facilitación de respuestas tóxicas asociadas a los mismos; cuando una Reacción Adversa
Medicamentosa se produce por este tipo de mecanismo, se habla de Interacción de Drogas.
Las interacciones entre dos fármacos no siempre implican disminución del efecto de uno de ellos.
Si la respuesta se favorece en lugar de inhibirse, se obtiene el SINERGISMO, que muestra dos
posibilidades básicas:
Sinergismo de Suma: Producido cuando dos fármacos implicados en una respuesta tienen actividad por
sí solos, la cual se suma al estar ambos presentes, produciendo un efecto que es la SUMA de los
individuales. Generalmente se da si los mecanismos de acción de cada droga son diferentes.
Ejemplo: El uso conjunto de agonistas adrenérgicos y antagonistas muscarínicos: Producen taquicardia,
manifestada más intensamente en presencia de ambos (suma de efectos). La suma verdadera de los
efectos rara vez se observa, pues depende de la capacidad máxima de respuesta del tejido involucrado,
pues una vez alcanzada la misma, la respuesta no puede ser ulteriormente aumentada.
Sinergismo de Potenciación: Se considera que solamente uno de los fármacos presenta actividad
intrínseca, es decir que es capaz de producir el efecto; el otro fármaco es capaz de “ayudar” a que ese
efecto se realice con mayor facilidad, pero de por sí, no posee actividad.
Ejemplo: Uso de penicilinas en conjunto con inhibidores de las betalactamasas existen bacterias
capaces de producir estas enzimas, las cuales hidrolizan a las penicilinas, impidiendo su efecto; si se
administra un inhibidor de dichas enzimas aisladamente, no se apreciará un efecto notable, sin
embargo, estas sustancia serán capaces de hacer que las penicilinas actúen más favorablemente, puesto
que no se verán destruidas.
El sinergismo de fármacos no solo ocurre en relación con su actividad terapéutica, sino que también
puede haber facilitación de respuestas tóxicas asociadas a los mismos; cuando una Reacción Adversa
Medicamentosa se produce por este tipo de mecanismo, se habla de Interacción de Drogas.
CURVA CUANTAL
CURVA CUANTAL
Se trata de un tipo de curva, derivado de la conjunción de curvas graduales, que muestra cuántos
pacientes alcanzan ciertos efectos (terapéuticos o tóxicos) de una droga ante cada dosis; en otras
palabras, las curvas cuantales permiten caracterizar el alcance de la Variabilidad Biológica en una
población determinada.
Generalmente, se utiliza un valor especial para resumir esta curva, que es la Dosis Efectiva 50 (DE50), o
dosis a la cual 50% de los individuos alcanza el efecto estudiado. Si se trata de un efecto indeseable, el
parámetro es denominado Dosis Tóxica 50 (DT50) y cuando el efecto es la muerte, se conoce como
Dosis Letal 50 (DL50).
Gracias a estas curvas, se generan índices que cuantifican la seguridad. Éstos índices, en general, se
obtienen por relación (cociente) entre las dosis a las que se obtiene el efecto beneficioso y aquellas a las
que se obtiene un efecto tóxico o letal, especialmente por medio de los valores citados (DE50, DT50 y
DL50, figura anterior), aunque, en ciertos casos pueden usarse otros (DE90 ó DE99, DL1 ó DL10, etc.).
El uso de este índice depende de la importancia terapéutica del fármaco administrado: En el caso de
que un fármaco determinado se indique para el tratamiento de un estado patológico relativamente
inocuo, se requerirá que tal fármaco sea MUY seguro (con muy baja toxicidad); por otra parte, si el
efecto deseado es de tal magnitud que sería más riesgoso omitir la administración del fármaco,
entonces se pueden aceptar menores índices terapéuticos y, por ende, mayores riesgos de toxicidad.
En ciertas circunstancias, puede ser más conveniente la indicación de ciertos valores de concentración
plasmática en lugar de recurrir a la obtención del índice terapéutico propiamente dicho. Estos valores
se conocen como Concentración
Máxima Terapéutica y Concentración
Mínima Tóxica. La primera
representa la concentración a partir de
la cual cualquier aumento ulterior no
incrementará el efecto terapéutico y la
segunda representa la concentración
por debajo de la cual no se presenta
el efecto tóxico. El intervalo determinado por estas dos concentraciones suele denominarse “rango
terapéutico” de la droga.
En el apéndice, se expone una explicación mucho más amplia acerca de esta forma de representación
gráfica.
Se trata de un tipo de curva, derivado de la conjunción de curvas graduales, que muestra cuántos
pacientes alcanzan ciertos efectos (terapéuticos o tóxicos) de una droga ante cada dosis; en otras
palabras, las curvas cuantales permiten caracterizar el alcance de la Variabilidad Biológica en una
población determinada.
dosis a la cual 50% de los individuos alcanza el efecto estudiado. Si se trata de un efecto indeseable, el
parámetro es denominado Dosis Tóxica 50 (DT50) y cuando el efecto es la muerte, se conoce como
Dosis Letal 50 (DL50).
Gracias a estas curvas, se generan índices que cuantifican la seguridad. Éstos índices, en general, se
obtienen por relación (cociente) entre las dosis a las que se obtiene el efecto beneficioso y aquellas a las
que se obtiene un efecto tóxico o letal, especialmente por medio de los valores citados (DE50, DT50 y
DL50, figura anterior), aunque, en ciertos casos pueden usarse otros (DE90 ó DE99, DL1 ó DL10, etc.).
El uso de este índice depende de la importancia terapéutica del fármaco administrado: En el caso de
que un fármaco determinado se indique para el tratamiento de un estado patológico relativamente
inocuo, se requerirá que tal fármaco sea MUY seguro (con muy baja toxicidad); por otra parte, si el
efecto deseado es de tal magnitud que sería más riesgoso omitir la administración del fármaco,
entonces se pueden aceptar menores índices terapéuticos y, por ende, mayores riesgos de toxicidad.
En ciertas circunstancias, puede ser más conveniente la indicación de ciertos valores de concentración
plasmática en lugar de recurrir a la obtención del índice terapéutico propiamente dicho. Estos valores
se conocen como Concentración
Máxima Terapéutica y Concentración
representa la concentración a partir de
la cual cualquier aumento ulterior no
incrementará el efecto terapéutico y la
segunda representa la concentración
por debajo de la cual no se presenta
el efecto tóxico. El intervalo determinado por estas dos concentraciones suele denominarse “rango
terapéutico” de la droga.
En el apéndice, se expone una explicación mucho más amplia acerca de esta forma de representación
gráfica.
CARACTERÍSTICAS DE UNA CURVA DOSIS - RESPUESTA (CURVA GRADUAL)
Potencia: Se refiere al patrón de
dependencia del efecto
farmacológico con respecto a la
concentración de la droga, en
otras palabras, se refiere a la localización de una curva dosis - respuesta a lo largo del eje X, de
Concentración (implica la posible determinación de la dosis necesaria de un fármaco para alcanzar un
efecto dado). En la figura, los fármacos B y C tienen la misma potencia para su respectivo efecto
máximo (alcanzan dicho efecto a la misma dosis). Cuando el mecanismo de acción de un fármaco
determinado se relaciona con su unión a receptores específicos, la potencia representa de alguna
manera la AFINIDAD de tal fármaco por esos receptores. Si comparamos la potencia de dos fármacos, se
usa la POTENCIA RELATIVA, la cual no es más que el cociente entre la potencia de un fármaco respecto a
la de otro tomado como patrón. La importancia clínica de la potencia es limitada, pues tanto da que se
administren dosis diferentes de dos drogas si al final se obtiene la misma meta clínica; una excepción a
este caso sería cuando la potencia sea tan baja que se requiera la administración de formas
farmacéuticas excesivamente voluminosas. Otro caso en el que la potencia puede ser clínicamente
importante es cuando los efectos terapéuticos y tóxicos de una droga siguen diferentes patrones de
dependencia de la dosis.
Eficacia: También llamada Eficacia máxima. Se refiere al mayor efecto que puede alcanzar un
fármaco. En la figura, los fármacos B y D tienen la misma eficacia, puesto que alcanzan igual efecto
máximo. En el contexto de la respuesta celular máxima que puede lograrse, se le conoce también
como ACTIVIDAD INTRÍNSECA, o la capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e
iniciar una acción celular (alfa, α), pudiendo tomar valores entre 0 y 1. En el contexto de fármacos cuya
acción esté mediada por receptores, la eficacia generalmente implica que la droga tiene la capacidad de
unirse a ellos y activarlos.
Si un fármaco induce una respuesta celular máxima, será un fármaco agonista (α = 1); si el fármaco se
une al receptor sin inducir ninguna respuesta celular, se trata de un antagonista (α = 0). Los fármacos
que inducen una respuesta celular sub - máxima, se conocen como agonistas parciales o antagonistas
parciales (0 < α < 1).
La Pendiente es una característica de importancia menos clínica que de investigación, puesto que
informa sobre la forma de interacción de una droga con su receptor. Sin embargo tiene cierta utilidad
en la determinación de los límites de dosis en el que un fármaco puede ser administrado. La pendiente
viene determinada matemáticamente por el número o coeficiente de Hill y raramente supera un valor de
3, aunque para algunos fármacos, como por ejemplo los anestésicos generales, su valor puede estar
alrededor de 20.
Variabilidad Biológica: Se refiere al hecho de que no todos los individuos reaccionan del mismo modo
ante la misma droga, luego, una curva dosis - respuesta de un individuo sólo puede aplicarse al mismo
y puede ser muy diferente a la obtenida para otro.
Respecto a este parámetro, cabe destacar estos términos:
• Hipo e Hiperrreactividad (no confundir con Hipersensibilidad o “alergia” a la droga), que se
refieren a la dificultad o facilidad (mayor o menor dosis requerida) para lograr el efecto deseado.
• Tolerancia: Requerimiento ulterior de mayores dosis para lograr un efecto que antes se lograba con
dosis menores.
• Idiosincracia: efectos inusuales de la droga, dados en un pequeño porcentaje de la población.
Aparte del complemento genético del individuo y de las características específicas de la enfermedad
que pueda presentar, existen numerosas fuentes potenciales de variabilidad biológica, incluyendo
aspectos “demográficos” (como edad, sexo y raza), patológicos (enfermedades previas), conductuales
(como la dieta y el patrón de sueño), ambientales (clima, contaminación, etc.), socio - psicológicos
(como el tipo de familia, la relación médico - paciente y las creencias religiosas)
Hasta ahora, todos los ejemplos mostrados representan patrones “clásicos” de la relación entre la dosis
y la respuesta, esto es, un perfil sigmoideo en el cual a dosis bajas se logra un efecto insignificante, que
luego aumenta a dosis mayores y se acerca a una meseta que es el efecto máximo. Sin embargo, debe
destacarse que existen otros patrones posibles, como por ejemplo, el de todo o nada, en otras palabras,
un efecto discreto que se logra en su totalidad cuando se supera cierto umbral de dosificación.
Además, puede haber casos en los cuales la curva dosis respuesta tiene forma de “J” o “U” (invertidas
o no), en otras palabras, el efecto producido mostraría un patrón bifásico. El fenómeno por el cual
aparece una relación dosis - respuesta caracterizada por estimulación a bajas dosis y por inhibición a
altas dosis (o viceversa) se suele denominar Hormesis y puede representar una sobrecompensación ante
una disrupción en la homeostasis o la presencia de un mecanismo de acción farmacológica
particularmente complejo, quizás auto - antagonismo, como ocurre, desde el punto de vista funcional,
con la adrenalina y su efecto vascular (dilatación a dosis bajas, contracción a dosis altas); otras formas
de auto - antagonismo incluyen el efecto regulador en receptores pre - sinápticos y la cooperatividad
homotrópica negativa.
dependencia del efecto
farmacológico con respecto a la
concentración de la droga, en
otras palabras, se refiere a la localización de una curva dosis - respuesta a lo largo del eje X, de
Concentración (implica la posible determinación de la dosis necesaria de un fármaco para alcanzar un
efecto dado). En la figura, los fármacos B y C tienen la misma potencia para su respectivo efecto
máximo (alcanzan dicho efecto a la misma dosis). Cuando el mecanismo de acción de un fármaco
determinado se relaciona con su unión a receptores específicos, la potencia representa de alguna
manera la AFINIDAD de tal fármaco por esos receptores. Si comparamos la potencia de dos fármacos, se
usa la POTENCIA RELATIVA, la cual no es más que el cociente entre la potencia de un fármaco respecto a
la de otro tomado como patrón. La importancia clínica de la potencia es limitada, pues tanto da que se
administren dosis diferentes de dos drogas si al final se obtiene la misma meta clínica; una excepción a
este caso sería cuando la potencia sea tan baja que se requiera la administración de formas
farmacéuticas excesivamente voluminosas. Otro caso en el que la potencia puede ser clínicamente
importante es cuando los efectos terapéuticos y tóxicos de una droga siguen diferentes patrones de
dependencia de la dosis.
Eficacia: También llamada Eficacia máxima. Se refiere al mayor efecto que puede alcanzar un
fármaco. En la figura, los fármacos B y D tienen la misma eficacia, puesto que alcanzan igual efecto
máximo. En el contexto de la respuesta celular máxima que puede lograrse, se le conoce también
como ACTIVIDAD INTRÍNSECA, o la capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e
iniciar una acción celular (alfa, α), pudiendo tomar valores entre 0 y 1. En el contexto de fármacos cuya
acción esté mediada por receptores, la eficacia generalmente implica que la droga tiene la capacidad de
unirse a ellos y activarlos.
Si un fármaco induce una respuesta celular máxima, será un fármaco agonista (α = 1); si el fármaco se
une al receptor sin inducir ninguna respuesta celular, se trata de un antagonista (α = 0). Los fármacos
que inducen una respuesta celular sub - máxima, se conocen como agonistas parciales o antagonistas
parciales (0 < α < 1).
La Pendiente es una característica de importancia menos clínica que de investigación, puesto que
informa sobre la forma de interacción de una droga con su receptor. Sin embargo tiene cierta utilidad
en la determinación de los límites de dosis en el que un fármaco puede ser administrado. La pendiente
viene determinada matemáticamente por el número o coeficiente de Hill y raramente supera un valor de
3, aunque para algunos fármacos, como por ejemplo los anestésicos generales, su valor puede estar
alrededor de 20.
Variabilidad Biológica: Se refiere al hecho de que no todos los individuos reaccionan del mismo modo
ante la misma droga, luego, una curva dosis - respuesta de un individuo sólo puede aplicarse al mismo
y puede ser muy diferente a la obtenida para otro.
Respecto a este parámetro, cabe destacar estos términos:
• Hipo e Hiperrreactividad (no confundir con Hipersensibilidad o “alergia” a la droga), que se
refieren a la dificultad o facilidad (mayor o menor dosis requerida) para lograr el efecto deseado.
• Tolerancia: Requerimiento ulterior de mayores dosis para lograr un efecto que antes se lograba con
dosis menores.
• Idiosincracia: efectos inusuales de la droga, dados en un pequeño porcentaje de la población.
Aparte del complemento genético del individuo y de las características específicas de la enfermedad
que pueda presentar, existen numerosas fuentes potenciales de variabilidad biológica, incluyendo
aspectos “demográficos” (como edad, sexo y raza), patológicos (enfermedades previas), conductuales
(como la dieta y el patrón de sueño), ambientales (clima, contaminación, etc.), socio - psicológicos
(como el tipo de familia, la relación médico - paciente y las creencias religiosas)
Hasta ahora, todos los ejemplos mostrados representan patrones “clásicos” de la relación entre la dosis
y la respuesta, esto es, un perfil sigmoideo en el cual a dosis bajas se logra un efecto insignificante, que
luego aumenta a dosis mayores y se acerca a una meseta que es el efecto máximo. Sin embargo, debe
destacarse que existen otros patrones posibles, como por ejemplo, el de todo o nada, en otras palabras,
un efecto discreto que se logra en su totalidad cuando se supera cierto umbral de dosificación.
Además, puede haber casos en los cuales la curva dosis respuesta tiene forma de “J” o “U” (invertidas
o no), en otras palabras, el efecto producido mostraría un patrón bifásico. El fenómeno por el cual
aparece una relación dosis - respuesta caracterizada por estimulación a bajas dosis y por inhibición a
altas dosis (o viceversa) se suele denominar Hormesis y puede representar una sobrecompensación ante
una disrupción en la homeostasis o la presencia de un mecanismo de acción farmacológica
particularmente complejo, quizás auto - antagonismo, como ocurre, desde el punto de vista funcional,
con la adrenalina y su efecto vascular (dilatación a dosis bajas, contracción a dosis altas); otras formas
de auto - antagonismo incluyen el efecto regulador en receptores pre - sinápticos y la cooperatividad
homotrópica negativa.
RECEPTORES DE RESERVA
RECEPTORES DE RESERVA
Ya se ha indicado que una droga dada puede generar una respuesta celular y que esta respuesta depende
de la concentración de tal droga; también se indicó que en el contexto de fármacos cuya acción esté
mediada por receptores, la eficacia implica que la droga tiene la capacidad de activar a los mismos.
Esto no significa que una respuesta celular máxima requiera de una ocupación máxima de receptores
(saturación), porque en muchos casos el número de receptores excede con mucho al estrictamente
necesario. Dado este exceso, el efecto máximo de un fármaco puede llegar a lograrse sin la ocupación
de todos los receptores, por lo que a los “sobrantes” se les conoce como receptores de reserva.
Los receptores de reserva no constituyen una población particular desde el punto de vista de que tengan
una ubicación u otras características diferentes, son solamente la representación de aquella fracción de
receptores que no requiere ocupación para lograr el efecto máximo. Para ejemplificar, supóngase un
caso en el que se pueda conseguir el efecto máximo con una ocupación de 20 % de los receptores; en
ese caso, se diría que hay un 80 % de receptores de reserva
Desde el punto de vista farmacológico, la importancia de la existencia de los receptores de reserva
radica en que en algunos casos el uso de antagonistas aún podría permitir que se de la respuesta
máxima de un receptor dado ante el agonista endógeno; y por esa razón, habitualmente se utilizan dosis
de antagonistas que permitan lograr concentraciones super - saturantes respecto al receptor respectivo.
Ya se ha indicado que una droga dada puede generar una respuesta celular y que esta respuesta depende
de la concentración de tal droga; también se indicó que en el contexto de fármacos cuya acción esté
mediada por receptores, la eficacia implica que la droga tiene la capacidad de activar a los mismos.
Esto no significa que una respuesta celular máxima requiera de una ocupación máxima de receptores
(saturación), porque en muchos casos el número de receptores excede con mucho al estrictamente
necesario. Dado este exceso, el efecto máximo de un fármaco puede llegar a lograrse sin la ocupación
de todos los receptores, por lo que a los “sobrantes” se les conoce como receptores de reserva.
Los receptores de reserva no constituyen una población particular desde el punto de vista de que tengan
una ubicación u otras características diferentes, son solamente la representación de aquella fracción de
receptores que no requiere ocupación para lograr el efecto máximo. Para ejemplificar, supóngase un
caso en el que se pueda conseguir el efecto máximo con una ocupación de 20 % de los receptores; en
ese caso, se diría que hay un 80 % de receptores de reserva
Desde el punto de vista farmacológico, la importancia de la existencia de los receptores de reserva
radica en que en algunos casos el uso de antagonistas aún podría permitir que se de la respuesta
máxima de un receptor dado ante el agonista endógeno; y por esa razón, habitualmente se utilizan dosis
de antagonistas que permitan lograr concentraciones super - saturantes respecto al receptor respectivo.
CUANTIFICACIÓN DE LA INTERACCIÓN DROGA RECEPTOR
La mayor parte de las relaciones entre las dosis y los efectos de los fármacos puede explicarse de
manera sencilla, asumiendo que las acciones son directamente proporcionales a la fracción de
ocupación de los “Sitios Receptivos” o Receptores. Esta interacción puede ser representada de la
siguiente manera:
[R] + [X] ↔ [RX]
en la cual [R] es la concentración de receptores libres, [X] es la del fármaco libre en la vecindad de los
receptores y [RX] la del complejo fármaco - receptor. Diversas transformaciones matemáticas generan
la siguiente ecuación, útil para determinar el grado de unión de una droga a un receptor:
en la cual B es la unión de la droga, Bmax es la capacidad máxima de unión del receptor (el número de
sitios disponibles para la
unión con el fármaco), la Kd
(constante de disociación) es
un parámetro que mide de
manera inversa la afinidad
de la interacción (y es igual a
la dosis de droga necesaria
para ocupar el 50% de los
sitios de unión) y F es la
concentración de droga libre
(para efectos prácticos, se
puede considerar igual a la
concentración total de droga administrada, porque, en general, la fracción unida es siempre mucho más
baja que la libre). La afinidad de la interacción determina básicamente cuál será la ocupancia de un
receptor dado en relación con la concentración de la droga a la que se ve expuesto.
Puesto que la mayor parte de las acciones de un fármaco se pueden explicar como la consecuencia de
su unión a un receptor o, al menos, a una sustancia que funcione como tal, se puede expresar la
consecución del efecto farmacológico por medio de la siguiente ecuación:
en donde Emax se refiere al efecto máximo que puede ser obtenido y DE50 a la dosis que es requerida
para lograr la mitad de dicho efecto.
La forma gráfica de esta ecuación se conoce como curva gradual (ya que mide el grado del efecto en
un individuo) y se muestra en la
figura anexa.
manera sencilla, asumiendo que las acciones son directamente proporcionales a la fracción de
ocupación de los “Sitios Receptivos” o Receptores. Esta interacción puede ser representada de la
siguiente manera:
[R] + [X] ↔ [RX]
en la cual [R] es la concentración de receptores libres, [X] es la del fármaco libre en la vecindad de los
receptores y [RX] la del complejo fármaco - receptor. Diversas transformaciones matemáticas generan
la siguiente ecuación, útil para determinar el grado de unión de una droga a un receptor:
en la cual B es la unión de la droga, Bmax es la capacidad máxima de unión del receptor (el número de
sitios disponibles para la
unión con el fármaco), la Kd
(constante de disociación) es
un parámetro que mide de
de la interacción (y es igual a
la dosis de droga necesaria
para ocupar el 50% de los
sitios de unión) y F es la
concentración de droga libre
(para efectos prácticos, se
puede considerar igual a la
concentración total de droga administrada, porque, en general, la fracción unida es siempre mucho más
baja que la libre). La afinidad de la interacción determina básicamente cuál será la ocupancia de un
receptor dado en relación con la concentración de la droga a la que se ve expuesto.
Puesto que la mayor parte de las acciones de un fármaco se pueden explicar como la consecuencia de
su unión a un receptor o, al menos, a una sustancia que funcione como tal, se puede expresar la
consecución del efecto farmacológico por medio de la siguiente ecuación:
para lograr la mitad de dicho efecto.
La forma gráfica de esta ecuación se conoce como curva gradual (ya que mide el grado del efecto en
un individuo) y se muestra en la
figura anexa.
domingo, 18 de octubre de 2015
Farmacodinámica
Farmacodinámica
Desde las primeras observaciones tendientes a cuantificar la respuesta farmacológica se puso de
manifiesto que existía una dependencia evidente con respecto a la dosis del fármaco, lo cual era
conceptualmente satisfactorio. No obstante, también se observó que al alcanzarse una magnitud
determinada, el efecto no podía ser aumentado por administración de dosis mayores del fármaco.
Este último aspecto llevó de una manera natural a la suposición de que dentro del organismo debían
existir entidades físicas (“sitios”) con las cuales el fármaco era capaz de interaccionar, logrando así un
efecto directamente proporcional al
número de tales interacciones (o de
“sitios” que estuvieran ocupados por el
fármaco). Al implicar su existencia
física, se supuso de manera natural que
tales “sitios” debían existir en una
cantidad finita, lo que implicaba que a
cierta dosis del fármaco podría lograrse
la ocupación de la totalidad de los
mismos y esto, a su vez, prevendría la
generación de ulteriores aumentos del
efecto.
De esta manera, se derivó el concepto
de Sustancias Receptivas específicas, es decir, que se derivó el concepto de Receptor (figura adjunta),
que podría ser definido como el componente de una célula u organismo con el cual interactúa (o se
presume que lo hace) el fármaco (en este caso también llamado ligando), iniciando la serie de
fenómenos bioquímicos que llevan a la consecución final del efecto
En general, los fármacos no son capaces de crear funciones en el organismo, sino que modulan las ya
existentes.
Desde las primeras observaciones tendientes a cuantificar la respuesta farmacológica se puso de
manifiesto que existía una dependencia evidente con respecto a la dosis del fármaco, lo cual era
conceptualmente satisfactorio. No obstante, también se observó que al alcanzarse una magnitud
determinada, el efecto no podía ser aumentado por administración de dosis mayores del fármaco.
Este último aspecto llevó de una manera natural a la suposición de que dentro del organismo debían
existir entidades físicas (“sitios”) con las cuales el fármaco era capaz de interaccionar, logrando así un
efecto directamente proporcional al
número de tales interacciones (o de
“sitios” que estuvieran ocupados por el
fármaco). Al implicar su existencia
física, se supuso de manera natural que
cantidad finita, lo que implicaba que a
cierta dosis del fármaco podría lograrse
la ocupación de la totalidad de los
mismos y esto, a su vez, prevendría la
generación de ulteriores aumentos del
efecto.
De esta manera, se derivó el concepto
de Sustancias Receptivas específicas, es decir, que se derivó el concepto de Receptor (figura adjunta),
que podría ser definido como el componente de una célula u organismo con el cual interactúa (o se
presume que lo hace) el fármaco (en este caso también llamado ligando), iniciando la serie de
fenómenos bioquímicos que llevan a la consecución final del efecto
En general, los fármacos no son capaces de crear funciones en el organismo, sino que modulan las ya
existentes.
BIOEQUIVALENCIA
BIOEQUIVALENCIA
Es común disponer de un fármaco en múltiples presentaciones, múltiples preparados y/o provenientes
de múltiples casas farmacéuticas. La presunción lógica es la de que esos preparados debieran ser
igualmente eficaces y tóxicos para la población en que se utilizan, una similitud que se conoce como
Bioequivalencia (“Equivalencia Biológica”) y que permitiría usar tales preparados indistintamente. Una
definición más exacta sería la de que la bioequivalencia es “la ausencia de diferencias significativas en
dos o más preparados en cuanto a la tasa y extensión de la disponibilidad de un ingrediente activo en el
sitio de su acción cuando se administran en las mismas concentraciones molares, bajo condiciones
similares y bajo un protocolo de estudio apropiadamente diseñado”.
Dos medicamentos supuestamente bioequivalentes deben contener el mismo principio activo, con una
farmacocinética semejante, es decir que la velocidad y la magnitud de la absorción deben ser similares
(luego de una absorción semejante, se presuponen niveles plasmáticos similares y, por ende, un proceso
ulterior de eliminación que es parecido).
En general, las siguientes características se consideran esenciales para admitir la Bioequivalencia de
dos o más preparados de un mismo fármaco:
- Son igualmente seguros y eficaces.
- Son semejantes desde el punto de vista farmacéutico.
- No presentan diferencias significativas de Biodisponibilidad.
- Cumplen con los mismos requisitos básicos exigidos en cuanto a calidad y pureza, habiendo sido
manufacturados bajo semejante cumplimiento de las normas respectivas y etiquetado adecuado.
Ya que la suposición de igualdad no es siempre válida, la misma debe comprobarse rigurosamente
antes de admitir la intercambiabilidad de supuestos equivalentes farmacéuticos.
Todas estas afirmaciones sobre Bioequivalencia se han hecho particularmente importantes hoy en día,
cuando se ha producido una especie de revolución del medicamento genérico, es decir, de fármacos
que, careciendo de una marca registrada, suelen ser mucho más baratos. Una definición apropiada
podría ser que los medicamentos genéricos son aquellas especialidades farmacéuticas sin marca de
patente que tienen la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa que otra
de referencia, cuyo perfil de eficacia - seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso
clínico
Toda vez que la disponibilidad de fármacos genéricos resulta crucial sobre todo en los países de
menores recursos, se ha determinado que en muchos casos el control de los mismos no es del todo
aceptable, por lo que la terapéutica con tales productos se hace más azarosa. Afortunadamente, esta
tendencia tiende a revertirse hoy en día, aunque todavía de manera muy lenta.
Es común disponer de un fármaco en múltiples presentaciones, múltiples preparados y/o provenientes
de múltiples casas farmacéuticas. La presunción lógica es la de que esos preparados debieran ser
igualmente eficaces y tóxicos para la población en que se utilizan, una similitud que se conoce como
Bioequivalencia (“Equivalencia Biológica”) y que permitiría usar tales preparados indistintamente. Una
definición más exacta sería la de que la bioequivalencia es “la ausencia de diferencias significativas en
dos o más preparados en cuanto a la tasa y extensión de la disponibilidad de un ingrediente activo en el
sitio de su acción cuando se administran en las mismas concentraciones molares, bajo condiciones
similares y bajo un protocolo de estudio apropiadamente diseñado”.
Dos medicamentos supuestamente bioequivalentes deben contener el mismo principio activo, con una
farmacocinética semejante, es decir que la velocidad y la magnitud de la absorción deben ser similares
(luego de una absorción semejante, se presuponen niveles plasmáticos similares y, por ende, un proceso
ulterior de eliminación que es parecido).
En general, las siguientes características se consideran esenciales para admitir la Bioequivalencia de
dos o más preparados de un mismo fármaco:
- Son igualmente seguros y eficaces.
- Son semejantes desde el punto de vista farmacéutico.
- No presentan diferencias significativas de Biodisponibilidad.
- Cumplen con los mismos requisitos básicos exigidos en cuanto a calidad y pureza, habiendo sido
manufacturados bajo semejante cumplimiento de las normas respectivas y etiquetado adecuado.
Ya que la suposición de igualdad no es siempre válida, la misma debe comprobarse rigurosamente
antes de admitir la intercambiabilidad de supuestos equivalentes farmacéuticos.
Todas estas afirmaciones sobre Bioequivalencia se han hecho particularmente importantes hoy en día,
cuando se ha producido una especie de revolución del medicamento genérico, es decir, de fármacos
que, careciendo de una marca registrada, suelen ser mucho más baratos. Una definición apropiada
podría ser que los medicamentos genéricos son aquellas especialidades farmacéuticas sin marca de
patente que tienen la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa que otra
de referencia, cuyo perfil de eficacia - seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso
clínico
Toda vez que la disponibilidad de fármacos genéricos resulta crucial sobre todo en los países de
menores recursos, se ha determinado que en muchos casos el control de los mismos no es del todo
aceptable, por lo que la terapéutica con tales productos se hace más azarosa. Afortunadamente, esta
tendencia tiende a revertirse hoy en día, aunque todavía de manera muy lenta.
SELECCIÓN DE FÁRMACOS
SELECCIÓN DE FÁRMACOS
Los avances de la medicina moderna han proporcionado un acercamiento sofisticado pero mecanicista
y medicalizador de la salud, haciendo que los medicamentos sean considerados como cualquier otro
objeto de consumo. La industria farmacéutica mundial mueve anualmente más de 400 billones de
dólares, lo que la sitúa como la segunda actividad económica (en valores) más importante del planeta,
después de la industria de la guerra, pero la distribución del consumo es muy desigual: El 20% de la
población mundial, (países desarrollados), consume el 80% de los fármacos y está padeciendo una
auténtica epidemia de efectos indeseables, mientras que muchos no tienen acceso a los medicamentos
más indispensables. Para recalcar este aserto, baste el ejemplo de Namibia, Zimbabwe, Alemania y
Canadá, países que tienen, respectivamente, un producto interno bruto anual de 1.900, 7.300, 28.700 y
31.500 $, correlacionables con esperanzas de vida al nacer menores o iguales a 45 años en los dos
primeros países citados, mientras que en los segundos la esperanza de vida supera los 75 años.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la prescripción racional implica que los pacientes
reciban los fármacos indicados para la situación de su enfermedad, en las dosis necesarias para cada
caso concreto, durante un período adecuado y con el menor coste posible para ellos y la comunidad. Es
decir, en el uso racional de medicamentos se incluyen la prescripción efectiva, la prescripción segura y
la prescripción económica. Pero habría que diferenciar entre prescripción “racional” y “razonable”, ya
que maximizar lo racional a toda costa, sin controles impuestos por la razón, es irrazonable.
La formación en medicamentos suele orientarse a la descripción de sus características farmacológicas
sin tener en cuenta otras que modifican la relación médico - paciente y que serían determinantes vitales
del verdadero uso racional de fármacos, como por ejemplo los aspectos económicos relacionados con la
prescripción. Incluso la acción terapéutica como tal no es un fenómeno simple, sino que dependen de la
suma del efecto farmacológico del medicamento, del efecto placebo y del efecto ambiental. La
relevancia de una prescripción farmacológica depende, entre otros elementos, de la magnitud de la
diferencia estadística, la gravedad del problema, la vulnerabilidad, la morbimortalidad generada por el
problema, su coste y su frecuencia.
Aunque la relevancia se valora con medidas epidemiológicas, la misma también debe estar determinada
por el juicio clínico. Por esta razón, en las últimas décadas se ha estado dando un vuelco a la
determinación de las indicaciones más adecuadas de cada grupo de fármacos y para cada enfermedad,
sobre la base de la Medicina Basada en la Evidencia (respaldo de las prácticas clínicas que se basen en
pruebas científicas consistentes). Con este enfoque, y de manera similar a la citada para la OMS, la
indicación eficaz de la terapia farmacológica debe basarse en estos cuatro aspectos fundamentales
(STEP):
- Seguridad: Reacciones adversas importantes para el paciente y el personal de salud
- Tolerabilidad: Relacionada con el abandono de una terapia específica por cualquier causa.
- Efectividad: Logro del efecto farmacológico deseado en poblaciones específicas.
- Precio: No solo en relación con el costo de la terapia como tal, sino con respecto al valor
económico enmarcado en el contexto del uso de la droga específica (relación costo - beneficio).
Se suele hacer referencia a estos cuatro aspectos con el acrónimo STEP (paso o peldaño). Más detalles
acerca de la prescripción de fármacos se tratan en capítulo aparte.
Los avances de la medicina moderna han proporcionado un acercamiento sofisticado pero mecanicista
y medicalizador de la salud, haciendo que los medicamentos sean considerados como cualquier otro
objeto de consumo. La industria farmacéutica mundial mueve anualmente más de 400 billones de
dólares, lo que la sitúa como la segunda actividad económica (en valores) más importante del planeta,
después de la industria de la guerra, pero la distribución del consumo es muy desigual: El 20% de la
población mundial, (países desarrollados), consume el 80% de los fármacos y está padeciendo una
auténtica epidemia de efectos indeseables, mientras que muchos no tienen acceso a los medicamentos
más indispensables. Para recalcar este aserto, baste el ejemplo de Namibia, Zimbabwe, Alemania y
Canadá, países que tienen, respectivamente, un producto interno bruto anual de 1.900, 7.300, 28.700 y
31.500 $, correlacionables con esperanzas de vida al nacer menores o iguales a 45 años en los dos
primeros países citados, mientras que en los segundos la esperanza de vida supera los 75 años.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la prescripción racional implica que los pacientes
reciban los fármacos indicados para la situación de su enfermedad, en las dosis necesarias para cada
caso concreto, durante un período adecuado y con el menor coste posible para ellos y la comunidad. Es
decir, en el uso racional de medicamentos se incluyen la prescripción efectiva, la prescripción segura y
la prescripción económica. Pero habría que diferenciar entre prescripción “racional” y “razonable”, ya
que maximizar lo racional a toda costa, sin controles impuestos por la razón, es irrazonable.
La formación en medicamentos suele orientarse a la descripción de sus características farmacológicas
sin tener en cuenta otras que modifican la relación médico - paciente y que serían determinantes vitales
del verdadero uso racional de fármacos, como por ejemplo los aspectos económicos relacionados con la
prescripción. Incluso la acción terapéutica como tal no es un fenómeno simple, sino que dependen de la
suma del efecto farmacológico del medicamento, del efecto placebo y del efecto ambiental. La
relevancia de una prescripción farmacológica depende, entre otros elementos, de la magnitud de la
diferencia estadística, la gravedad del problema, la vulnerabilidad, la morbimortalidad generada por el
problema, su coste y su frecuencia.
Aunque la relevancia se valora con medidas epidemiológicas, la misma también debe estar determinada
por el juicio clínico. Por esta razón, en las últimas décadas se ha estado dando un vuelco a la
determinación de las indicaciones más adecuadas de cada grupo de fármacos y para cada enfermedad,
sobre la base de la Medicina Basada en la Evidencia (respaldo de las prácticas clínicas que se basen en
pruebas científicas consistentes). Con este enfoque, y de manera similar a la citada para la OMS, la
indicación eficaz de la terapia farmacológica debe basarse en estos cuatro aspectos fundamentales
(STEP):
- Seguridad: Reacciones adversas importantes para el paciente y el personal de salud
- Tolerabilidad: Relacionada con el abandono de una terapia específica por cualquier causa.
- Efectividad: Logro del efecto farmacológico deseado en poblaciones específicas.
- Precio: No solo en relación con el costo de la terapia como tal, sino con respecto al valor
económico enmarcado en el contexto del uso de la droga específica (relación costo - beneficio).
Se suele hacer referencia a estos cuatro aspectos con el acrónimo STEP (paso o peldaño). Más detalles
acerca de la prescripción de fármacos se tratan en capítulo aparte.
EXPOSICIÓN AL FÁRMACO ÁREA BAJO LA CURVA
EXPOSICIÓN AL FÁRMACO. ÁREA BAJO LA CURVA
En muchos casos, el efecto terapéutico no depende de la dosis administrada como tal, sino de la dosis
tomada en el contexto de la depuración que se presente con cada fármaco y con cada individuo en
particular.
Esta relación representa un parámetro conocido como “exposición al fármaco”, que puede
comprenderse mejor a la luz de un ejemplo relacionado con las posibles situaciones que pueden
presentarse tras la administración de un fármaco determinado:
El fármaco alcanza niveles plasmáticos altos (dosis alta), que se mantienen por un tiempo
prolongado ( baja depuración): En este caso, la exposición se considera alta.
- El fármaco alcanza niveles plasmáticos bajos (dosis baja), que se mantienen por un tiempo
prolongado ( baja depuración): En este caso, la exposición suele ser moderada, a menos que la
depuración sea extremadamente baja, en cuyo caso la exposición puede llegar a ser alta.
- El fármaco alcanza niveles plasmáticos altos (dosis alta), que se mantienen por poco tiempo (
alta depuración): En este caso, aunque la exposición aguda pueda ser alta, la exposición neta suele
ser baja o moderada.
- El fármaco alcanza niveles plasmáticos bajos (dosis baja), que se mantienen por poco tiempo (
alta depuración): En este caso, la exposición suele ser muy baja.
El siguiente gráfico representa el curso de la concentración plasmática de dos fármacos administrados a
la misma dosis, asumiendo que tienen igual volumen de distribución pero depuración diferente:
Tal y como se mide por medio de la AUC, la exposición total a una droga dada puede usarse para
determinar el efecto de grupos farmacológicos importantes, como los antimicrobianos y los
antineoplásicos.
A pesar de todos los detalles matemáticos que se han mostrado, en muchos casos de administración de
fármacos (sobre todo ambulatoriamente) el procedimiento habitual es el de ajustar la dosificación
empíricamente, esto es, ajustarla hasta que se logre el efecto deseado. Solamente en aquellos casos en
los que el efecto terapéutico se requiere muy rápidamente y/o la toxicidad potencial del fármaco resulta
demasiado alta se suele ajustar la dosis administrada según la farmacocinética esperada en cada
paciente en particular, lo que requiere el conocimiento de las posibles modificaciones farmacocinéticas
relacionadas con factores fisiológicos (edad, sexo, peso) y patológicos (enfermedad renal, hepática,
cardiovascular, etc.).
En muchos casos, el efecto terapéutico no depende de la dosis administrada como tal, sino de la dosis
tomada en el contexto de la depuración que se presente con cada fármaco y con cada individuo en
particular.
Esta relación representa un parámetro conocido como “exposición al fármaco”, que puede
comprenderse mejor a la luz de un ejemplo relacionado con las posibles situaciones que pueden
presentarse tras la administración de un fármaco determinado:
El fármaco alcanza niveles plasmáticos altos (dosis alta), que se mantienen por un tiempo
prolongado ( baja depuración): En este caso, la exposición se considera alta.
- El fármaco alcanza niveles plasmáticos bajos (dosis baja), que se mantienen por un tiempo
prolongado ( baja depuración): En este caso, la exposición suele ser moderada, a menos que la
depuración sea extremadamente baja, en cuyo caso la exposición puede llegar a ser alta.
- El fármaco alcanza niveles plasmáticos altos (dosis alta), que se mantienen por poco tiempo (
alta depuración): En este caso, aunque la exposición aguda pueda ser alta, la exposición neta suele
ser baja o moderada.
- El fármaco alcanza niveles plasmáticos bajos (dosis baja), que se mantienen por poco tiempo (
alta depuración): En este caso, la exposición suele ser muy baja.
El siguiente gráfico representa el curso de la concentración plasmática de dos fármacos administrados a
la misma dosis, asumiendo que tienen igual volumen de distribución pero depuración diferente:
Desde un punto de vista cualitativo, puede determinarse con facilidad que a las dos horas de la
administración ya prácticamente la exposición al fármaco A prácticamente ha finalizado, persistiendo
aún una exposición notable al fármaco B.
La exposición total del paciente a cada fármaco va a depender de qué concentraciones plasmáticas se
llegaron a alcanzar en cada caso y por cuánto tiempo persistió cada una, lo cual viene representado
matemáticamente por medio del área bajo cada una de las curvas; en el ejemplo, el área bajo la curva
(AUC) para el fármaco B es el doble del valor de AUC para el fármaco A, implicando que para generar
una exposición equivalente el fármaco A debería ser administrado en una dosis que sea el doble de la
del fármaco B.
La AUC no solamente puede ser estimada desde el punto de vista gráfico, sino que también puede
determinarse a partir de la siguiente ecuación
determinar el efecto de grupos farmacológicos importantes, como los antimicrobianos y los
antineoplásicos.
A pesar de todos los detalles matemáticos que se han mostrado, en muchos casos de administración de
fármacos (sobre todo ambulatoriamente) el procedimiento habitual es el de ajustar la dosificación
empíricamente, esto es, ajustarla hasta que se logre el efecto deseado. Solamente en aquellos casos en
los que el efecto terapéutico se requiere muy rápidamente y/o la toxicidad potencial del fármaco resulta
demasiado alta se suele ajustar la dosis administrada según la farmacocinética esperada en cada
paciente en particular, lo que requiere el conocimiento de las posibles modificaciones farmacocinéticas
relacionadas con factores fisiológicos (edad, sexo, peso) y patológicos (enfermedad renal, hepática,
cardiovascular, etc.).
martes, 13 de octubre de 2015
Esquemas de administración de fármacos
DECISIÓN DE ESQUEMAS DE ADMINISTRACIÓN
Las pautas básicas para este fin son muy sencillas y son basadas fundamentalmente en el hecho de que
la dosis de un fármaco dado puede considerarse como eliminada para todo efecto práctico en un
período equivalente a 4 - 5 vidas medias, como se demuestra en el siguiente esquema:
Es obvio que cantidades de fármaco disponibles menores al 10 % de la dosis original serán usualmente
ineficaces a menos que tal dosis original haya sido sumamente alta. De esta manera, puede deducirse
que en un tratamiento crónico la dosis siguiente debe administrarse en lo posible antes de que la
concentración plasmática de un fármaco caiga por debajo del umbral necesario para lograr el efecto
deseado (sin embargo, como ya se explicó antes, hay casos en los que no se requiere que el
mantenimiento del umbral sea tan rígido).
A continuación se muestran dos ejemplos de esquemas de administración para una misma droga cuya
vida media es igual a dos horas, administrándose el doble de la dosis en el esquema 2, pero con
intervalos también del doble de tiempo:
De estas figuras pueden determinarse varios aspectos:
- En primer lugar, en ambos casos se logra una media de concentración plasmática similar, más o
menos igual a 170 en el ejemplo (unidades arbitrarias). El estado en que la media de concentración
plasmática promedio es invariable se conoce como Estado de Equilibrio (“Steady State”).
- La consecución del estado de equilibrio ocurre en ambos casos al cabo de un tiempo de unas 8 - 10
horas, es decir, un tiempo igual a unas 4 - 5 vidas medias. Así, la consecución del estado de
equilibrio en ese lapso de 4 - 5 vidas medias es independiente del esquema de administración que
se adopte.
o Esto es válido también para una forma especial de administración, que es la de Infusión
Continua. En esta administración se suministra continuamente el fármaco por vía intravenosa,
lo que equivale a la administración instantánea de cantidades muy pequeñas de fármacos en
intervalos extremadamente cortos; el gráfico obtenido sería similar al mostrado en líneas
discontinuas en cada uno de los esquemas mostrados.
- A pesar de que se alcanza una concentración plasmática media estable, la misma fluctúa a lo largo
de cada esquema, entre valores mínimos y máximos conocidos respectivamente como
Concentraciones Plasmáticas “Valle” y “Pico” (que se dan, respectivamente, inmediatamente antes
e inmediatamente después de la administración de una nueva dosis). Este rango es de 141 - 200
para el esquema 1 y de 94 - 267 para el esquema 2. Esto implica que la posibilidad teórica de
ineficacia terapéutica es mayor con el esquema 2, puesto que la concentración plasmática del
fármaco puede alcanzar niveles muy bajos; pero también implica que la toxicidad es teóricamente
más posible con el mismo esquema, ya que el fármaco también alcanza niveles muy altos en
ciertos momentos. Ya que estos valores “valle” y “pico” son los determinantes de la ineficacia
terapéutica y/o de la toxicidad, generalmente son los parámetros cuya determinación puede hacerse
necesaria en el entorno clínico. Naturalmente, en la Infusión continua se evitan estas variaciones de
concentración plasmática.
En resumen, las pautas básicas para la determinación de esquemas de administración son las siguientes:
- Si se desea poca variación de nivel plasmático, deben administrarse dosis bajas de droga con
intervalos cortos de tiempo. Este enfoque limita la toxicidad al usar drogas poco seguras.
- Por otra parte, si sólo se requiere la consecución de ciertos niveles plasmáticos “mínimos”, puede
resultar conveniente el uso de dosis altas con amplios intervalos de tiempo. Este enfoque favorece
que se cumpla el tratamiento (más cómodo para el paciente), pero debe usarse sólo con drogas
cuya toxicidad sea muy baja.
Las pautas básicas para este fin son muy sencillas y son basadas fundamentalmente en el hecho de que
la dosis de un fármaco dado puede considerarse como eliminada para todo efecto práctico en un
período equivalente a 4 - 5 vidas medias, como se demuestra en el siguiente esquema:
ineficaces a menos que tal dosis original haya sido sumamente alta. De esta manera, puede deducirse
que en un tratamiento crónico la dosis siguiente debe administrarse en lo posible antes de que la
concentración plasmática de un fármaco caiga por debajo del umbral necesario para lograr el efecto
deseado (sin embargo, como ya se explicó antes, hay casos en los que no se requiere que el
mantenimiento del umbral sea tan rígido).
A continuación se muestran dos ejemplos de esquemas de administración para una misma droga cuya
vida media es igual a dos horas, administrándose el doble de la dosis en el esquema 2, pero con
intervalos también del doble de tiempo:
- En primer lugar, en ambos casos se logra una media de concentración plasmática similar, más o
menos igual a 170 en el ejemplo (unidades arbitrarias). El estado en que la media de concentración
plasmática promedio es invariable se conoce como Estado de Equilibrio (“Steady State”).
- La consecución del estado de equilibrio ocurre en ambos casos al cabo de un tiempo de unas 8 - 10
horas, es decir, un tiempo igual a unas 4 - 5 vidas medias. Así, la consecución del estado de
equilibrio en ese lapso de 4 - 5 vidas medias es independiente del esquema de administración que
se adopte.
o Esto es válido también para una forma especial de administración, que es la de Infusión
Continua. En esta administración se suministra continuamente el fármaco por vía intravenosa,
lo que equivale a la administración instantánea de cantidades muy pequeñas de fármacos en
intervalos extremadamente cortos; el gráfico obtenido sería similar al mostrado en líneas
discontinuas en cada uno de los esquemas mostrados.
- A pesar de que se alcanza una concentración plasmática media estable, la misma fluctúa a lo largo
de cada esquema, entre valores mínimos y máximos conocidos respectivamente como
Concentraciones Plasmáticas “Valle” y “Pico” (que se dan, respectivamente, inmediatamente antes
e inmediatamente después de la administración de una nueva dosis). Este rango es de 141 - 200
para el esquema 1 y de 94 - 267 para el esquema 2. Esto implica que la posibilidad teórica de
ineficacia terapéutica es mayor con el esquema 2, puesto que la concentración plasmática del
fármaco puede alcanzar niveles muy bajos; pero también implica que la toxicidad es teóricamente
más posible con el mismo esquema, ya que el fármaco también alcanza niveles muy altos en
ciertos momentos. Ya que estos valores “valle” y “pico” son los determinantes de la ineficacia
terapéutica y/o de la toxicidad, generalmente son los parámetros cuya determinación puede hacerse
necesaria en el entorno clínico. Naturalmente, en la Infusión continua se evitan estas variaciones de
concentración plasmática.
En resumen, las pautas básicas para la determinación de esquemas de administración son las siguientes:
- Si se desea poca variación de nivel plasmático, deben administrarse dosis bajas de droga con
intervalos cortos de tiempo. Este enfoque limita la toxicidad al usar drogas poco seguras.
- Por otra parte, si sólo se requiere la consecución de ciertos niveles plasmáticos “mínimos”, puede
resultar conveniente el uso de dosis altas con amplios intervalos de tiempo. Este enfoque favorece
que se cumpla el tratamiento (más cómodo para el paciente), pero debe usarse sólo con drogas
cuya toxicidad sea muy baja.
Absorción de un fármaco
ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS
De una manera análoga a la descrita para la eliminación, pueden determinarse parámetros como la
“vida media de absorción” y otros semejantes, que pueden servir para describir de manera resumida
este proceso. No obstante, y aunque es esencial para el estudio de nuevos fármacos, en el entorno
clínico el estudio de la cinética de absorción es de relativamente poca importancia. Esto se debe a que
los preparados farmacéuticos generalmente se eligen con relación a la situación del paciente, generando
variaciones que son de poca relevancia clínica, como se indica a continuación:
- Uso de emergencia de un fármaco: Para la administración, se eligen preparados y vías que provean
niveles importantes del fármaco de manera relativamente rápida; así, las formas intravenosas son
de elección, aunque también se usan otras que permiten una absorción probadamente rápida.
o Por ejemplo, al usar nitroglicerina sublingual en pacientes con isquemia cardíaca, el comienzo
de acción varía entre 10 y 40 segundos, es decir, un factor de cuatro veces; sin embargo, esta
diferencia de treinta segundos resulta clínicamente trivial.
- Uso crónico de fármacos: Para la administración, se eligen preparados y vías que provean niveles
importantes del fármaco de una manera que no tiene por qué ser necesariamente rápida.
o Al utilizar fármacos para el tratamiento crónico de la Hipertensión Arterial, el comienzo franco
del efecto puede variar de minutos hasta algunas horas, pero siendo esta una enfermedad de
curso relativamente lento (años), no resulta importante que el efecto comience de una manera
súbita; de hecho, es indeseable que el comienzo de la acción sea demasiado rápido, toda vez que
la disminución aguda de la presión arterial es notablemente más peligrosa que su elevación.
De una manera análoga a la descrita para la eliminación, pueden determinarse parámetros como la
“vida media de absorción” y otros semejantes, que pueden servir para describir de manera resumida
este proceso. No obstante, y aunque es esencial para el estudio de nuevos fármacos, en el entorno
clínico el estudio de la cinética de absorción es de relativamente poca importancia. Esto se debe a que
los preparados farmacéuticos generalmente se eligen con relación a la situación del paciente, generando
variaciones que son de poca relevancia clínica, como se indica a continuación:
- Uso de emergencia de un fármaco: Para la administración, se eligen preparados y vías que provean
niveles importantes del fármaco de manera relativamente rápida; así, las formas intravenosas son
de elección, aunque también se usan otras que permiten una absorción probadamente rápida.
o Por ejemplo, al usar nitroglicerina sublingual en pacientes con isquemia cardíaca, el comienzo
de acción varía entre 10 y 40 segundos, es decir, un factor de cuatro veces; sin embargo, esta
diferencia de treinta segundos resulta clínicamente trivial.
- Uso crónico de fármacos: Para la administración, se eligen preparados y vías que provean niveles
importantes del fármaco de una manera que no tiene por qué ser necesariamente rápida.
o Al utilizar fármacos para el tratamiento crónico de la Hipertensión Arterial, el comienzo franco
del efecto puede variar de minutos hasta algunas horas, pero siendo esta una enfermedad de
curso relativamente lento (años), no resulta importante que el efecto comience de una manera
súbita; de hecho, es indeseable que el comienzo de la acción sea demasiado rápido, toda vez que
la disminución aguda de la presión arterial es notablemente más peligrosa que su elevación.
Eliminación de los fármacos del organísmo
ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Como se mostró en el apartado anterior, al eliminar la parte inicial de una determinación secuencial de
concentraciones plasmáticas, la representación remanente puede considerarse como propia del proceso
de eliminación, bien sea por metabolismo, excreción o ambos mecanismos.
Como ya se ha indicado, la eliminación bien puede ser representada como un proceso que
aparentemente es de primer orden, aunque en realidad los mecanismos subyacentes sean muchísimo
más complejos. Desde luego, hay excepciones a esta afirmación, pero la mayor parte de los fármacos tiene una eliminación que puede representarse de una manera aceptable como una cinética de este tipo.
A partir de las representaciones gráficas de la eliminación de los fármacos, pueden determinarse ciertos
parámetros que de alguna manera describan de manera resumida el proceso de eliminación. Para la
mejor comprensión de este aspecto, se presenta la figura adjunta.
Puede observarse que la variación absoluta de la CP es variable, por ejemplo, entre el momento 2 y el
momento 5, la concentración disminuye 256 mg/ml, pero entre el momento 5 y el 8 solo disminuye 128
mg/ml, aunque es el
mismo intervalo de
tiempo que el
anterior. Cuando se
observa esta variación
desde el punto de vista relativo, se
observa que en cada
caso la concentración
(y por ende la
cantidad neta) del
fármaco bajó a la
mitad de su valor anterior, lo que es la representación del parámetro que se conoce como Vida Media
de un fármaco. Puede definirse entonces la vida media de una droga como el tiempo que tarda una
concentración (cantidad) plasmática (o sanguínea) determinada en reducirse a la mitad.
Aunque este concepto es fácilmente aprehensible desde el punto de vista gráfico, no resulta igualmente
intuitiva la razón de que la eliminación se haga aparentemente menor según el tiempo va pasando, es
decir que no resulta evidente la razón de que si en un intervalo de tiempo dado se elimina una cantidad
dada de la droga en el siguiente se elimine solo la mitad de esa cantidad.
Esta aparente paradoja proviene del hecho de que la eliminación depende de la circulación de la sangre
por los órganos eliminadores, los cuales como máximo pueden eliminar la cantidad de fármaco
contenida en la sangre que los perfunde en una unidad de tiempo dada.
Obsérvese en este esquema el ejemplo de un fármaco que es eliminado en su totalidad de la sangre que
perfunde a los órganos eliminadores:
Se observa que la sangre que pasa a través de los órganos eliminadores queda libre de fármaco, pero
luego se mezcla con el resto de la sangre, por lo que ahora vuelve a contener una parte de la droga, pero
en menor concentración. Nótese que entre los ciclos 1 - 4 y entre los ciclos 4 - 7 (diferencia de 3 en
cada caso), la concentración del fármaco se reduce a la mitad de la original en cada caso.
Aunque la Vida Media es un concepto útil, adolece de dos defectos básicos:
- Mide la eliminación de manera inversa: La Vida Media es tanto mayor cuanto menos eficiente sea
la eliminación y viceversa, la Vida Media es tanto menor cuanto más eficiente sea la eliminación.
- No se relaciona directamente con parámetros de funcionalismo de los órganos de eliminación.
El primer problema se resuelve con el uso de la siguiente igualdad, que transforma a la Vida media en
un parámetro que mide de manera directa la eliminación (el valor 0,693 no es más que el logaritmo
natural de 0,5, indicando que la CP se multiplica cada vez por 0,5):
Este parámetro se conoce como constante de eliminación y mientras mayor sea su valor, indica mayor
eficiencia de la eliminación (los valores bajos indican eliminación lenta o poco eficiente); en otras
palabras, la constante de eliminación es un parámetro que permite medir de una manera directa la
eficacia de la eliminación.
Pese a esto, debe destacarse que aparte de no relacionarse fácilmente con el “funcionalismo de los
órganos de eliminación”, la Kel tiene también otro problema y es el de representarse en unidades
inversas de tiempo, como por ejemplo horas - 1 o minutos - 1, que resultan algo áridas para su fácil
comprensión.
Así pues, se procede a la determinación de un nuevo parámetro, cuya base puede observarse en el
esquema presentado antes que muestra la eliminación de un fármaco por cada ciclo, dependiendo de la
perfusión de los órganos de eliminación. En ese esquema se nota fácilmente que en cada ciclo, los
órganos respectivos son capaces de eliminar todo el fármaco contenido en la sangre que los perfunde,
que en este caso es de un litro; dicho de otro modo, en cada ciclo un litro de sangre es “limpiado” del
fármaco que contiene. Esta forma de expresar la eliminación se conoce como Depuración o Aclaración
y puede obtenerse a partir de la siguiente ecuación:
Vista de esta manera, la Depuración puede definirse como el volumen relativo (y aparente) del
compartimiento total que es liberado del fármaco en un tiempo dado. A continuación, un ejemplo del
significado de la depuración de un fármaco:
- La Depuración del fenobarbital en un individuo de 70 kilogramos es igual a 0,26 litros/hora (0,26
l/h o 0,26 l h - 1); la interpretación del significado de este valor puede expresarse de varias maneras,
como por ejemplo:
o Los órganos de eliminación depuran el fenobarbital contenido en 0,26 litros de sangre (o plasma) en una
hora.
o Cada hora el fenobarbital contenido en 0,26 litros de sangre es depurado por los órganos de eliminación.
o El fenobarbital contenido en 0,26 litros de sangre es depurado cada hora por los órganos de eliminación.
o 0,26 litros de sangre son depurados de fenobarbital cada hora por los órganos de eliminación
La depuración es un parámetro particularmente útil para medir porque puede relacionarse fácilmente
con la fisiología de uno de los órganos de eliminación más importantes, como lo es el riñón. Ha de
recordarse que la filtración renal depende directamente tanto de su perfusión como del estado funcional
del órgano, siendo expresada comúnmente como la Depuración de Creatinina y/o de Inulina
(representando en este caso la depuración renal el mismo concepto que la depuración de fármacos).
Hay diversos algoritmos y fórmulas para ajustar la administración de fármacos a la función renal
individual
Como se mostró en el apartado anterior, al eliminar la parte inicial de una determinación secuencial de
concentraciones plasmáticas, la representación remanente puede considerarse como propia del proceso
de eliminación, bien sea por metabolismo, excreción o ambos mecanismos.
Como ya se ha indicado, la eliminación bien puede ser representada como un proceso que
aparentemente es de primer orden, aunque en realidad los mecanismos subyacentes sean muchísimo
más complejos. Desde luego, hay excepciones a esta afirmación, pero la mayor parte de los fármacos tiene una eliminación que puede representarse de una manera aceptable como una cinética de este tipo.
A partir de las representaciones gráficas de la eliminación de los fármacos, pueden determinarse ciertos
parámetros que de alguna manera describan de manera resumida el proceso de eliminación. Para la
mejor comprensión de este aspecto, se presenta la figura adjunta.
Puede observarse que la variación absoluta de la CP es variable, por ejemplo, entre el momento 2 y el
momento 5, la concentración disminuye 256 mg/ml, pero entre el momento 5 y el 8 solo disminuye 128
mg/ml, aunque es el
mismo intervalo de
anterior. Cuando se
observa esta variación
desde el punto de vista relativo, se
observa que en cada
caso la concentración
(y por ende la
cantidad neta) del
fármaco bajó a la
mitad de su valor anterior, lo que es la representación del parámetro que se conoce como Vida Media
de un fármaco. Puede definirse entonces la vida media de una droga como el tiempo que tarda una
concentración (cantidad) plasmática (o sanguínea) determinada en reducirse a la mitad.
Aunque este concepto es fácilmente aprehensible desde el punto de vista gráfico, no resulta igualmente
intuitiva la razón de que la eliminación se haga aparentemente menor según el tiempo va pasando, es
decir que no resulta evidente la razón de que si en un intervalo de tiempo dado se elimina una cantidad
dada de la droga en el siguiente se elimine solo la mitad de esa cantidad.
Esta aparente paradoja proviene del hecho de que la eliminación depende de la circulación de la sangre
por los órganos eliminadores, los cuales como máximo pueden eliminar la cantidad de fármaco
contenida en la sangre que los perfunde en una unidad de tiempo dada.
Obsérvese en este esquema el ejemplo de un fármaco que es eliminado en su totalidad de la sangre que
perfunde a los órganos eliminadores:
luego se mezcla con el resto de la sangre, por lo que ahora vuelve a contener una parte de la droga, pero
en menor concentración. Nótese que entre los ciclos 1 - 4 y entre los ciclos 4 - 7 (diferencia de 3 en
cada caso), la concentración del fármaco se reduce a la mitad de la original en cada caso.
Aunque la Vida Media es un concepto útil, adolece de dos defectos básicos:
- Mide la eliminación de manera inversa: La Vida Media es tanto mayor cuanto menos eficiente sea
la eliminación y viceversa, la Vida Media es tanto menor cuanto más eficiente sea la eliminación.
- No se relaciona directamente con parámetros de funcionalismo de los órganos de eliminación.
El primer problema se resuelve con el uso de la siguiente igualdad, que transforma a la Vida media en
un parámetro que mide de manera directa la eliminación (el valor 0,693 no es más que el logaritmo
natural de 0,5, indicando que la CP se multiplica cada vez por 0,5):
eficiencia de la eliminación (los valores bajos indican eliminación lenta o poco eficiente); en otras
palabras, la constante de eliminación es un parámetro que permite medir de una manera directa la
eficacia de la eliminación.
Pese a esto, debe destacarse que aparte de no relacionarse fácilmente con el “funcionalismo de los
órganos de eliminación”, la Kel tiene también otro problema y es el de representarse en unidades
inversas de tiempo, como por ejemplo horas - 1 o minutos - 1, que resultan algo áridas para su fácil
comprensión.
Así pues, se procede a la determinación de un nuevo parámetro, cuya base puede observarse en el
esquema presentado antes que muestra la eliminación de un fármaco por cada ciclo, dependiendo de la
perfusión de los órganos de eliminación. En ese esquema se nota fácilmente que en cada ciclo, los
órganos respectivos son capaces de eliminar todo el fármaco contenido en la sangre que los perfunde,
que en este caso es de un litro; dicho de otro modo, en cada ciclo un litro de sangre es “limpiado” del
fármaco que contiene. Esta forma de expresar la eliminación se conoce como Depuración o Aclaración
y puede obtenerse a partir de la siguiente ecuación:
compartimiento total que es liberado del fármaco en un tiempo dado. A continuación, un ejemplo del
significado de la depuración de un fármaco:
- La Depuración del fenobarbital en un individuo de 70 kilogramos es igual a 0,26 litros/hora (0,26
l/h o 0,26 l h - 1); la interpretación del significado de este valor puede expresarse de varias maneras,
como por ejemplo:
o Los órganos de eliminación depuran el fenobarbital contenido en 0,26 litros de sangre (o plasma) en una
hora.
o Cada hora el fenobarbital contenido en 0,26 litros de sangre es depurado por los órganos de eliminación.
o El fenobarbital contenido en 0,26 litros de sangre es depurado cada hora por los órganos de eliminación.
o 0,26 litros de sangre son depurados de fenobarbital cada hora por los órganos de eliminación
La depuración es un parámetro particularmente útil para medir porque puede relacionarse fácilmente
con la fisiología de uno de los órganos de eliminación más importantes, como lo es el riñón. Ha de
recordarse que la filtración renal depende directamente tanto de su perfusión como del estado funcional
del órgano, siendo expresada comúnmente como la Depuración de Creatinina y/o de Inulina
(representando en este caso la depuración renal el mismo concepto que la depuración de fármacos).
Hay diversos algoritmos y fórmulas para ajustar la administración de fármacos a la función renal
individual
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